Апрепитант — антагонист рецепторов NK1¶

Апрепитант — синтетическое лекарственное средство класса антагонистов рецепторов нейрокинина-1 (NK1), применяемое преимущественно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевой химиотерапией и хирургическими вмешательствами. Международное непатентованное наименование — aprepitant; торговые названия — «Эменд» (Emend) и другие. Препарат блокирует связывание естественного лиганда — субстанции P — с NK1-рецепторами в центральной нервной системе, что подавляет один из ключевых механизмов развития рвотного рефлекса.

¶История и разработка

Субстанция P как нейропептид, участвующий в передаче болевых и рвотных сигналов, была описана в 1931 году Ульфом фон Эйлером и Джоном Гаддумом, за что фон Эйлер позднее получил Нобелевскую премию. Однако рецепторы к этому пептиду (NK1) были идентифицированы лишь в конце 1980-х — начале 1990-х годов. Это открыло путь к созданию непептидных антагонистов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер.

Апрепитант был разработан американской фармацевтической компанией Merck & Co. в 1990-х годах в рамках программы поиска противорвотных средств нового поколения. В 2003 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его для профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии. В 2006 году спектр показаний расширили, включив профилактику послеоперационной тошноты и рвоты. Позднее появились пероральные и внутривенные лекарственные формы, а также фиксированные комбинации с другими противорвотными средствами.

¶Механизм действия

Рвотный рефлекс запускается несколькими путями, один из которых связан с высвобождением субстанции P в ядре одиночного тракта и в области area postrema — зоне мозга, лишённой гематоэнцефалического барьера и реагирующей на токсины и медиаторы в крови. Субстанция P действует на NK1-рецепторы, активируя рвотный центр.

Апрепитант конкурентно и селективно связывается с NK1-рецепторами, препятствуя действию субстанции P. В отличие от антагонистов серотониновых рецепторов 5-HT3 (например, ондансетрона) и блокаторов дофаминовых рецепторов, он воздействует на иной медиаторный путь. Это объясняет его эффективность прежде всего в отношении так называемой отсроченной тошноты и рвоты — состояния, развивающегося через 24–120 часов после введения цитостатика, которое плохо контролируется классическими препаратами.

¶Фармакокинетика

Апрепитант хорошо всасывается при приёме внутрь; пища существенно не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 4 часа. Связь с белками плазмы высокая — около 97 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами цитохрома P450, главным образом CYP3A4, а также CYP1A2 и CYP2C19. Выводится в виде метаболитов с калом и мочой; период полувыведения составляет примерно 9–13 часов. Из-за участия CYP3A4 в метаболизме апрепитант способен взаимодействовать с другими лекарствами, изменяющими активность этого фермента.

¶Показания и применение

Основные показания:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной химиотерапией (например, препаратами платины, циклофосфамидом);
• профилактика тошноты и рвоты при умеренноэметогенной химиотерапии;
• профилактика послеоперационной тошноты и рвоты.

Апрепитант применяется, как правило, в составе комбинированной схемы: вместе с антагонистом 5-HT3-рецепторов и кортикостероидом (дексаметазоном). Такая тройная комбинация считается стандартом профилактики при высокоэметогенных режимах. Режим дозирования зависит от лекарственной формы и показания; при пероральном приёме для химиотерапии обычно назначают в течение нескольких дней, начиная за час до введения цитостатика.

Существует также родственное соединение — фосапрепитант, являющийся пролекарством апрепитанта и применяемый внутривенно; в организме он быстро превращается в активный апрепитант.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: утомляемость, головная боль, запор или диарея, снижение аппетита, икота, повышение активности печёночных ферментов. Серьёзные реакции встречаются редко. Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к его компонентам.

Клинически значимы лекарственные взаимодействия: апрепитант может повышать концентрацию в крови препаратов, метаболизируемых CYP3A4 (в том числе некоторых цитостатиков, иммунодепрессантов, бензодиазепинов), и снижать эффективность средств, требующих активации этим ферментом (например, некоторых гормональных контрацептивов). Это требует корректировки доз сопутствующих лекарств.

¶Значение и место в терапии

Появление антагонистов NK1-рецепторов стало значимым этапом в поддерживающей терапии онкологических больных. До их внедрения отсроченная тошнота и рвота оставались плохо управляемыми и существенно ухудшали качество жизни пациентов, а также могли приводить к отказу от продолжения лечения. Апрепитант и его аналоги позволили заметно повысить контроль над этими симптомами. Препарат включён в клинические рекомендации ведущих онкологических и анестезиологических сообществ. Дальнейшее развитие направления связано с созданием новых антагонистов NK1, а также с изучением роли субстанции P и её рецепторов при других состояниях — тревожных расстройствах, депрессии, зуде, — однако эти области применения пока остаются предметом исследований и не входят в утверждённые показания.