Рецепторы нейрокинина-1 и их функции¶

Рецептор нейрокинина-1 (NK1R, также TACR1) — это белок-рецептор, сопряжённый с G-белком, который связывается с тахикининовыми пептидами, прежде всего с субстанцией P. Относится к семейству рецепторов тахикининов (наряду с NK2R и NK3R), кодируется геном TACR1, расположенным у человека на коротком плече второй хромосомы. Рецептор широко экспрессируется в центральной и периферической нервной системе, а также в ряде не нейрональных тканей, и участвует в передаче болевых сигналов, регуляции воспаления, тонуса сосудов и функций желудочно-кишечного тракта.

¶Структура и механизм действия

NK1R принадлежит к суперсемейству родопсиноподобных рецепторов, связанных с G-белком, и имеет характерную для них структуру из семи трансмембранных α-спиралей. N-концевой участок расположен вне клетки и участвует в связывании лиганда, а внутриклеточные петли обеспечивают взаимодействие с G-белками.

При связывании субстанции P рецептор активирует G-белок типа Gq/11, что запускает фосфолипазу C. Это приводит к расщеплению фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата на инозитолтрифосфат и диацилглицерол, высвобождению ионов кальция из внутриклеточных депо и активации протеинкиназы C. Такой каскад повышает возбудимость нейронов и способствует передаче сигнала. Активация NK1R также может запускать митоген-активируемые протеинкиназные пути, влияя на пролиферацию и выживание клеток.

После связывания лиганда рецептор подвергается быстрой интернализации и десенситизации — важный механизм, ограничивающий длительность сигнала.

¶Распределение в организме

Рецептор представлен в нескольких ключевых системах:

• Центральная нервная система — высокая плотность в областях, связанных с обработкой боли и эмоций: в спинном мозге, миндалевидном теле, гиппокампе, стриатуме и ядрах ствола мозга.
• Периферическая нервная система — на окончаниях первичных афферентных волокон, передающих ноцицептивные (болевые) сигналы.
• Периферические ткани — в гладких мышцах сосудов и кишечника, в клетках иммунной системы, в коже и дыхательных путях.

¶Функции

Основные физиологические роли NK1R связаны с передачей и модуляцией сигналов субстанции P:

1. Ноцицепция — участие в передаче болевых стимулов от периферии к центральной нервной системе и в центральной сенситизации, лежащей в основе хронической боли.
2. Нейрогенное воспаление — усиление проницаемости сосудов, расширение сосудов и привлечение иммунных клеток в очаг повреждения.
3. Регуляция тонуса гладких мышц — влияние на моторику кишечника и сократимость дыхательных путей.
4. Нейромодуляция — участие в регуляции эмоциональных реакций, тревоги и стрессового ответа.
5. Иммунная регуляция — воздействие на активность лейкоцитов и продукцию медиаторов воспаления.

¶Клиническое значение

Дисфункция системы «субстанция P — NK1R» связывают с рядом патологических состояний: хронической болью, мигренью, воспалительными заболеваниями кишечника, астмой, тревожными расстройствами и тошнотой.

Наибольшую известность получили антагонисты NK1R — препараты, блокирующие рецептор. Классическим примером является апрепитант, применяемый для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и послеоперационным периодом. Антагонисты NK1R изучались также как средства против депрессии и тревожности, однако результаты в этих направлениях оказались неоднозначными. Помимо апрепитанта, к этой группе относятся фосапрепитант и ролапитант.

Исследования генетических вариантов гена TACR1 указывают на возможную связь с индивидуальными различиями в восприятии боли и предрасположенностью к некоторым расстройствам, что делает рецептор перспективной мишенью для разработки новых лекарственных средств.