Субстанция P — нейропептид и медиатор¶

Субстанция P — нейропептид из семейства тахикининов, выполняющий функции нейромедиатора и нейромодулятора в центральной и периферической нервной системе. По химической структуре представляет собой ундекапептид (11 аминокислотных остатков) с последовательностью Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂. Впервые выделена в 1931 году из экстрактов кишечника и мозга, что и дало ей название (от англ. preparation — «порошок»). Синтезируется из предшественника препротахикинина, кодируемого геном TAC1.

¶История изучения

Субстанция P была открыта Ульфом фон Эйлером и Джоном Гаддумом в 1931 году при исследовании биологической активности экстрактов тканей. Они обнаружили вещество, вызывавшее сокращение гладких мышц кишечника и снижение артериального давления. В 1971 году Сьюзен Лембек установила аминокислотную последовательность пептида, а в 1973 году был осуществлён его химический синтез. За работы по простагландинам и связанным биологически активным веществам фон Эйлер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1970).

¶Распространение в организме

Субстанция P обнаруживается в:

• нейронах центральной нервной системы (гипоталамус, базальные ганглии, спинной мозг);
• периферических сенсорных нейронах (тонкие миелинизированные и безмиелиновые волокна);
• энтеральной нервной системе (подслизистое и межмышечное сплетения);
• клетках иммунной системы (лимфоциты, макрофаги);
• эндокринных органах (щитовидная железа, надпочечники).

¶Рецепторы и механизм действия

Основной рецептор — нейрокининовый рецептор 1-го типа (NK1R), относящийся к семейству G-белок-сопряжённых рецепторов. Связывание субстанции P с NK1R активирует фосфолипазу C, что приводит к образованию инозитолтрифосфата и диацилглицерола, повышению внутриклеточной концентрации кальция и запуску каскада вторичных мессенджеров. Рецепторы NK1R экспрессируются в нейронах, эндотелии, гладких мышцах и иммунных клетках. Сродство к рецепторам 2-го и 3-го типов (NK2R, NK3R) у субстанции P ниже.

¶Физиологические функции

Субстанция P участвует в:

• передаче болевых сигналов (ноцицепции) на уровне спинного мозга;
• нейрогенном воспалении — расширении сосудов, повышении проницаемости капилляров, отёке;
• регуляции моторики желудочно-кишечного тракта;
• модуляции рвотного рефлекса;
• регуляции секреции слюны и работы эндокринных желёз;
• взаимодействии нервной и иммунной систем (высвобождение цитокинов, хемотаксис лейкоцитов);
• регуляции тонуса дыхательных путей и мочевыводящей системы.

¶Клиническое значение

Повышенный уровень субстанции P в плазме и тканях связывают с рядом патологических состояний: хроническим болевым синдромом, мигренью, ревматоидным артритом, бронхиальной астмой, синдромом раздражённого кишечника, псориазом, депрессией и тревожными расстройствами. Антагонисты NK1R (например, апрепитант) применяются в клинической практике для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии. Исследуются возможности использования антагонистов рецепторов при лечении депрессии, тревоги и хронической боли.

¶Методы определения

Для количественного анализа субстанции P применяют радиоиммунный анализ, иммуноферментный анализ (ИФА), высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией, а также иммуногистохимические методы для локализации пептида в тканях.

¶Регуляция и метаболизм

Субстанция P быстро разрушается в тканях эндопептидазами, в частности нейтральной эндопептидазой (неприлизином) и ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). Период полураспада в плазме составляет несколько минут. Продукты деградации могут сохранять биологическую активность. Уровень экспрессии гена TAC1 регулируется факторами роста, цитокинами и гормонами.

¶Перспективы исследований

Активно изучаются роль субстанции P в нейропластичности, процессах обучения и памяти, а также в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Обсуждается участие пептида в механизмах зуда, воспаления и опухолевого роста. Разрабатываются селективные лиганды рецепторов NK1R с улучшенными фармакокинетическими свойствами.