Производные платины в противоопухолевой терапии¶

Производные платины в противоопухолевой терапии — класс координационных соединений платины, применяемых в качестве цитостатических (противоопухолевых) химиотерапевтических средств. Действующее начало таких препаратов — комплексный ион платины, который связывается с ДНК опухолевой клетки и нарушает её репликацию, что приводит к гибели клетки. Платиновые цитостатики относятся к алкилирующим агентам и входят в базовые схемы лечения многих солидных опухолей.

¶История

Противоопухолевые свойства платины открыл в 1965 году американский биофизик Барнетт Розенберг, изучавший влияние электрического поля на рост бактерий. Он обнаружил, что клетки кишечной палочки перестают делиться под действием продуктов электролиза платиновых электродов. Действующим соединением оказался цис-диаминдихлорплатина(II) — цисплатин. После доклинических и клинических испытаний цисплатин был одобрен к применению в США в 1978 году. В 1970–1980-х годах появились карбоплатин и оксалиплатин, а позднее — недаплатин, лобаплатин и другие аналоги.

¶Механизм действия

Молекула препарата проникает в клетку, где под действием пониженной концентрации хлоридов гидролизуется с образованием реакционноспособных аквакомплексов. Активный метаболит связывается преимущественно с гуаниновыми основаниями ДНК, образуя внутри- и межцепочечные сшивки. Это блокирует репликацию и транскрипцию, активирует сигнальные пути апоптоза и вызывает гибель клетки. Цитотоксичность не является строго специфичной для опухоли, что обусловливает системные побочные эффекты.

¶Основные препараты

¶Применение

Платиновые производные используются в комбинированных схемах: цисплатин — в режимах для герминогенных опухолей, карбоплатин — при раке яичников и немелкоклеточном раке лёгкого, оксалиплатин — в схемах FOLFOX и XELOX при колоректальном раке. Препараты вводят внутривенно капельно; лобаплатин применяют перорально. Дозы подбирают индивидуально с учётом функции почек и площади поверхности тела.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся нефротоксичность, тошнота и рвота, миелосупрессия, периферическая нейропатия, ототоксичность. Для снижения нефротоксичности проводят гипергидратацию и применяют антиэметики. Ключевая проблема — приобретённая резистентность опухолевых клеток, связанная с усилением репарации ДНК, изменением транспорта препарата и инактивацией комплексов глутатионом. Для её преодоления разрабатывают новые аналоги и комбинации с таргетными и иммунотерапевтическими средствами.

¶Современное состояние

Платиновые цитостатики остаются одним из наиболее востребованных классов противоопухолевых препаратов. Ведутся исследования в направлениях создания менее токсичных комплексов, адресной доставки (липосомальные и наночастичные формы), а также поиска биомаркеров чувствительности, например мутаций в генах репарации ДНК.