Лейковорин как лекарственное средство¶

Лейковорин (также известен как фолиновая кислота, цитроворум-фактор, кальция фолинат) — лекарственное средство, производное фолиевой кислоты, применяемое в онкологии, токсикологии и ряде других областей медицины. По химической структуре представляет собой восстановленную форму фолиевой кислоты — 5-формилтетрагидрофолат. В клинической практике используется преимущественно в виде кальциевой соли (кальция фолинат), поскольку она лучше растворима и стабильна. Лейковорин не является цитостатиком: его основное назначение — модуляция действия других препаратов и восполнение запасов фолатов в клетках.

¶Химическая природа и механизм действия

Фолиевая кислота в организме восстанавливается до тетрагидрофолата (ТГФ) — кофермента, участвующего в переносе одноуглеродных групп. Эти реакции необходимы для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, то есть для построения ДНК и РНК. Лейковорин является готовым источником восстановленных фолатов: он превращается в организме в 5,10-метилентетрагидрофолат — ключевой кофермент синтеза тимидилата.

Именно на этом этапе реализуется главный механизм действия препарата в онкологии. Цитостатик метотрексат блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, из-за чего клетка лишается восстановленных фолатов и не может синтезировать тимидин и пурины. Лейковорин «обходит» блокированный фермент, поставляя клетке уже восстановленные формы фолата. Это позволяет избирательно защищать здоровые ткани при сохранении противоопухолевого эффекта — так называемая лейковориновая спасительная терапия (rescue therapy).

¶История

Фолиновая кислота была выделена в 1948 году из печени и дрожжей как фактор, поддерживающий рост определённых микроорганизмов. Термин «цитроворум-фактор» возник в связи с бактерией Leuconostoc citrovorum (позже переименована в Pediococcus cerevisiae), рост которой зависел от этого соединения. В 1950-х годах было установлено, что фолиновая кислота способна снимать токсические эффекты антагонистов фолиевой кислоты, прежде всего аминоптерина и метотрексата. Это открытие положило начало применению лейковорина в качестве «спасителя» после высокодозной химиотерапии. В дальнейшем препарат вошёл в схемы лечения колоректального рака в комбинации с фторурацилом.

¶Применение в онкологии

¶Лейковориновая спасительная терапия

После введения высоких доз метотрексата пациенту через определённый интервал назначают кальция фолинат. Это восстанавливает пул фолатов в нормальных тканях и снижает риск тяжёлого поражения костного мозга и слизистых оболочек. Дозировка и сроки подбираются индивидуально, часто с контролем концентрации метотрексата в крови. Такой подход применяется при остеосаркоме, некоторых лимфомах и лейкозах.

¶Комбинация с фторурацилом

В схемах лечения колоректального рака лейковорин усиливает действие 5-фторурацила. Фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу, а лейковорин стабилизирует комплекс фермента с препаратом, повышая цитотоксический эффект. Типичные схемы — FOLFOX и FOLFIRI — включают кальция фолинат наряду с оксалиплатином или иринотеканом.

¶Другие онкологические показания

Препарат применяется при трофобластических опухолях, а также в составе некоторых режимов при раке желудка и поджелудочной железы.

¶Применение в токсикологии

Лейковорин — антидот при отравлении антагонистами фолиевой кислоты: метотрексатом, триметрексатом, пириметамином (в том числе при токсоплазмозе, где пириметамин используется как антипротозойное средство). При передозировке метотрексата кальция фолинат вводят как можно раньше, поскольку эффективность снижается по мере нарастания токсических повреждений. Также рассматривается как вспомогательное средство при отравлении метанолом в сочетании с другими методами терапии.

¶Другие области применения

В комбинации с фторпиримидинами лейковорин иногда используется при лечении эхинококкоза и некоторых паразитарных заболеваний, хотя данные ограничены. В дерматологии и гастроэнтерологии препарат применяется редко и преимущественно в исследовательских целях.

¶Формы выпуска и введение

Основная форма — раствор кальция фолината для внутривенного и внутримышечного введения; существуют также таблетированные формы. Дозировка выражается в миллиграммах кальция фолината или в «лейковориновом эквиваленте». Пути введения и режим зависят от показания: при спасительной терапии препарат вводят парентерально, при некоторых состояниях возможен пероральный приём.

¶Побочные эффекты и ограничения

Лейковорин обычно хорошо переносится. Возможны аллергические реакции, редко — анафилаксия. При сочетании с фторурацилом повышается частота токсических эффектов последнего (диарея, мукозит, миелосупрессия), что требует корректировки доз. Препарат не следует применять при выраженной гиперчувствительности к его компонентам. Особую осторожность соблюдают при почечной недостаточности, поскольку выведение метотрексата замедляется, и риск токсичности возрастает.

¶Взаимодействие с другими препаратами

Ключевые взаимодействия связаны с антагонистами фолатов (метотрексат, пириметамин, триметоприм) и с фторпиримидинами (5-фторурацил и его аналоги). Лейковорин может ослаблять эффект некоторых противосудорожных средств и влиять на метаболизм фолат-зависимых реакций. Совместное применение с другими фолатсодержащими добавками требует учёта суммарной дозы.

¶Значение

Лейковорин занимает устойчивое место в арсенале противоопухолевой терапии как средство, повышающее безопасность высокодозных режимов и усиливающее действие фторурацила. Его роль в токсикологии определяется способностью быстро компенсировать дефицит восстановленных фолатов. Препарат включён в клинические рекомендации по ряду онкологических и токсикологических состояний и выпускается множеством производителей под различными торговыми наименованиями.