Ралтегравир — антиретровирусный препарат¶

Ралтегравир — антиретровирусный лекарственный препарат из класса ингибиторов интегразы ВИЧ, применяемый в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых, подростков и детей. Международное непатентованное наименование; торговое название — «Исентресс» (производитель — компания Merck). Относится к средствам второго поколения антиретровирусной терапии и характеризуется высокой скоростью снижения вирусной нагрузки.

¶История и разработка

Ралтегравир был создан в исследовательских лабораториях компании Merck на основе молекулы долутегравира — первого в мире ингибитора интегразы, синтезированного в 2004 году. Долутегравир не вышел на рынок из-за нежелательных побочных эффектов, однако его структура послужила основой для дальнейших разработок. Ралтегравир стал первым ингибитором интегразы, одобренным для клинического применения: в 2007 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало разрешение на его использование, а в 2008 году препарат был зарегистрирован в России.

¶Механизм действия

ВИЧ для встраивания собственной ДНК в геном клетки-хозяина использует фермент интегразу. Ралтегравир блокирует стадию переноса цепи — этап, на котором происходит присоединение вирусной ДНК к ДНК человека. Препарат ингибирует интегразу путём связывания с ионами магния в активном центре фермента, что делает невозможным завершение процесса интеграции. В результате вирусная ДНК не встраивается в хромосому, и цикл репликации вируса прерывается.

Действие ралтегравира не требует внутриклеточного фосфорилирования (в отличие от нуклеозидных аналогов), что обеспечивает быстрый эффект.

¶Фармакокинетика

Ралтегравир принимается внутрь в виде таблеток. Биодоступность составляет около 60 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3 часа после приёма. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 83 %. Метаболизируется главным образом путём глюкуронидации с участием фермента UGT1A1. Период полувыведения — около 9 часов. Выводится преимущественно с желчью и калом, в меньшей степени — почками. Пища не оказывает существенного влияния на всасывание.

¶Применение

Ралтегравир используется в составе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у пациентов, ранее не получавших лечения, а также у лиц с опытом терапии. Препарат применяется в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (например, тенофовиром и эмтрицитабином). Дозировка для взрослых — 400 мг два раза в сутки или 1200 мг один раз в сутки (режим однократного приёма одобрен в ряде стран).

Показания:

• ВИЧ-1-инфекция у взрослых и детей старше 4 недель;
• профилактика перинатальной передачи ВИЧ;
• постконтактная профилактика (в составе комбинированных схем).

¶Эффективность

Клинические исследования (программы BENCHMRK, STARTMRK) показали, что ралтегравир обеспечивает более быстрое снижение вирусной нагрузки по сравнению с эфавирензом и другими препаратами сравнения. У пациентов, ранее не получавших терапию, через 48 недель вирусологическая супрессия достигалась в 86 % случаев. Препарат эффективен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к другим классам антиретровирусных средств.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции: головная боль, тошнота, бессонница, утомляемость, повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ). Редко наблюдаются миопатия, рабдомиолиз, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона), гиперчувствительность. При появлении сыпи или признаков поражения печени приём препарата следует прекратить.

¶Лекарственные взаимодействия

Ралтегравир является субстратом UGT1A1 и в меньшей степени — CYP3A4. Индукторы этих ферментов (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой) снижают концентрацию ралтегравира в плазме, что требует коррекции дозы. Антациды, содержащие алюминий или магний, уменьшают всасывание препарата, поэтому интервал между приёмами должен составлять не менее 2 часов. Совместим с большинством антиретровирусных препаратов, включая тенофовир, эмтрицитабин, атазанавир.

¶Формы выпуска

Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 400 мг и 600 мг (для детей — жевательные таблетки по 25 мг и 100 мг). Также существуют комбинированные препараты, содержащие ралтегравир в фиксированной комбинации с другими антиретровирусными средствами.

¶Значение

Ралтегравир стал первым представителем класса ингибиторов интегразы, внедрённым в клиническую практику, и способствовал выделению этого класса в отдельную группу антиретровирусных препаратов. Его появление расширило возможности терапии для пациентов с резистентностью к ранее применявшимся схемам. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ, а также в рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению ВИЧ-инфекции.