Ралтегравир — антиретровирусный препарат¶

Ралтегравир — антиретровирусный лекарственный препарат, относящийся к классу ингибиторов интегразы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых, подростков и детей. Ралтегравир стал первым в мире одобренным ингибитором интегразы и входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶История и разработка

Ралтегравир был создан в лабораториях американской фармацевтической компании Merck & Co. Работы над соединением велись с середины 1990-х годов, когда была доказана возможность блокирования фермента интегразы — одного из трёх ключевых ферментов ВИЧ наряду с обратной транскриптазой и протеазой. Интеграза обеспечивает встраивание вирусной ДНК в геном клетки-хозяина, что делает её перспективной мишенью для терапии.

Клинические испытания подтвердили высокую эффективность препарата. В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ралтегравир под торговым названием «Исентресс». В дальнейшем он был зарегистрирован в Европейском союзе и других странах, включая Россию. Ралтегравир выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, а также в виде жевательных таблеток и гранул для детей.

¶Механизм действия

Ралтегравир избирательно ингибирует интегразу ВИЧ-1. Фермент катализирует две реакции: 3'-обработку концов вирусной ДНК и цепную реакцию переноса нити, в результате которой провирусная ДНК встраивается в хромосому клетки. Ралтегравир связывается с активным центром интегразы и блокирует стадию переноса нити, препятствуя интеграции. Поскольку интеграция является обязательным этапом жизненного цикла вируса, её подавление останавливает размножение ВИЧ.

Препарат не требует внутриклеточного метаболического активирования, в отличие от нуклеозидных ингибиторов, и действует быстро — уже в первые дни терапии наблюдается выраженное снижение вирусной нагрузки.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ралтегравир быстро всасывается; биодоступность составляет около 60 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 83 %. Метаболизируется главным образом путём глюкуронидации с участием фермента UGT1A1. Период полувыведения — около 9 часов. Выводится преимущественно с желчью и в незначительной степени почками. Пища не оказывает существенного влияния на всасывание, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

¶Применение

Ралтегравир используется в схемах АРТ как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у лиц с опытом терапии, включая случаи резистентности к другим классам препаратов. Он входит в состав комбинированных режимов, часто в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, например тенофовиром и эмтрицитабином.

Препарат применяется у взрослых, подростков и детей старше определённого возраста (для разных форм выпуска — с 4 недель и с массой тела от 3 кг). Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг два раза в сутки или 1200 мг один раз в сутки (форма с повышенной дозой). При одновременном приёме с некоторыми лекарствами (например, рифампицином, антацидами, содержащими алюминий и магний) требуется коррекция дозы или режима приёма.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные явления — головная боль, тошнота, бессонница, утомляемость, диарея. Обычно они выражены умеренно и не требуют отмены препарата. В редких случаях возможны повышение активности печёночных ферментов, миопатия, рабдомиолиз и тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона.

Ралтегравир обладает относительно низким потенциалом лекарственных взаимодействий по сравнению с некоторыми другими антиретровирусными средствами, однако является субстратом UGT1A1 и может взаимодействовать с индукторами или ингибиторами этого фермента. Применение при беременности допускается; данные не указывают на повышенный риск врождённых пороков, хотя препарат обычно не рассматривается как средство первого выбора у беременных.

¶Место в терапии и значение

Ралтегравир относится к препаратам первой линии в ряде национальных и международных рекомендаций. Его отличают высокая эффективность, быстрое снижение вирусной нагрузки, хорошая переносимость и удобство применения. Ингибиторы интегразы, включая ралтегравир, долутегравир и биктегравир, стали основой современных схем АРТ.

Широкое внедрение ралтегравира способствовало улучшению показателей лечения ВИЧ-инфекции и снижению смертности среди пациентов. Препарат включён в перечень основных лекарственных средств ВОЗ, что подчёркивает его значимость для систем здравоохранения. В России ралтегравир зарегистрирован и входит в схемы АРТ, применяемые в рамках государственных программ.

¶Ограничения и резистентность

Как и другие антиретровирусные препараты, ралтегравир может терять эффективность при формировании мутаций резистентности в гене интегразы. Наиболее известные мутации — Q148H/R/K, N155H, Y143R. Резистентность чаще возникает у пациентов с неполной приверженностью терапии или при монотерапии. Для её преодоления применяются препараты второго поколения — долутегравир и биктегравир, обладающие более высоким барьером резистентности.

Ралтегравир остаётся востребованным компонентом АРТ, особенно в педиатрии и при необходимости гибкого дозирования. Его появление ознаменовало новый этап в лечении ВИЧ-инфекции, а сам класс ингибиторов интегразы продолжает развиваться.