Интеграза ВИЧ и её функции¶

Интеграза ВИЧ — фермент вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), обеспечивающий встраивание синтезированной вирусной ДНК в геном клетки-хозяина. Относится к классу трансфераз и является одной из трёх ключевых ферментативных систем вируса наряду с обратной транскриптазой и протеазой. Интеграза кодируется 3'-концом гена pol и работает в составе преинтеграционного комплекса.

¶Строение

Молекула интегразы ВИЧ состоит из 288 аминокислотных остатков и включает три структурных домена:

• N-концевой домен — содержит мотив цинкового пальца (HHCC), участвует в связывании ДНК и мультимеризации;
• каталитический коровый домен — несёт консервативный мотив DDE (три аминокислоты: аспарагиновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), формирующий активный центр;
• C-концевой домен — отвечает за неспецифическое связывание ДНК.

Функционально активная форма — тетрамер (димер димеров), хотя катализ обеспечивается димером.

¶Функции

Интеграза выполняет два последовательных этапа реакции:

1. 3'-процессинг — в цитоплазме фермент отщепляет по два нуклеотида с 3'-концов вирусной ДНК, обнажая консервативные последовательности CA.
2. Цепь переноса (strand transfer) — в ядре интегрза разрезает хозяйскую ДНК и ковалентно присоединяет к ней вирусные концы. Завершают процесс клеточные ферменты репарации.

Результат — провирус, встроенный в хромосому, который затем транскрибируется и служит источником новых вирусных частиц. Без интеграции репликация ВИЧ невозможна.

¶Значение в терапии

Интеграза — мишень класса антиретровирусных препаратов — ингибиторов интегразы (ралтегравир, долутегравир, биктегравир). Они блокируют стадию переноса цепи, что делает их высокоэффективными в составе антиретровирусной терапии (АРТ). Ингибиторы интегразы входят в схемы первой линии по рекомендациям ВОЗ.

¶Мутации резистентности

При нерегулярном приёме препаратов возникают мутации в гене интегразы (например, Q148H, N155H, G140S), снижающие чувствительность вируса к лекарствам. Это требует мониторинга и смены схемы лечения.

¶Исследования

Интеграза активно изучается как модель для разработки новых противовирусных средств и как инструмент генной инженерии: на её основе созданы модифицированные ферменты для направленного встраивания генов в геном (технологии на базе интеграз). Изучение механизмов её работы остаётся важным направлением молекулярной биологии и вирусологии.