Ингибиторы интегразы в антиретровирусной терапии¶

Ингибиторы интегразы — класс антиретровирусных препаратов, блокирующих фермент интегразу, с помощью которого вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) встраивает свою ДНК в геном клетки-хозяина. Относятся к ключевым компонентам современной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и входят в состав большинства схем первой линии, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения и национальными клиническими руководствами.

¶Механизм действия

После проникновения в клетку ВИЧ с помощью обратной транскриптазы синтезирует комплементарную ДНК, которая затем попадает в ядро. Интеграза — вирусный фермент, катализирующий две реакции: 3'-обработку концов вирусной ДНК и перенос цепи (strand transfer), в результате чего провирусная ДНК ковалентно встраивается в хромосому хозяина. Ингибиторы интегразы связываются с активным центром фермента и хелатируют ионы магния, блокируя стадию переноса цепи. Поскольку интеграция необходима для репликации вируса, её подавление прерывает цикл размножения ВИЧ.

¶История

Первый препарат класса — ралтегравир — был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2007 году. Затем появились элвитегравир (2012), долутегравир (2013), биктегравир (2018) и каботегравир (2020, пролонгированного действия). Долутегравир и биктегравир относятся ко второму поколению и превосходят ранние препараты по барьеру резистентности и удобству дозирования.

¶Препараты класса

¶Применение

Ингибиторы интегразы назначаются в составе комбинированных схем, обычно вместе с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (например, тенофовиром и ламивудином или эмтрицитабином). Схемы на основе долутегравира и биктегравира рассматриваются как предпочтительные для большинства пациентов, начинающих терапию. Каботегравир в комбинации с рилпивирином применяется в режиме инъекций раз в один-два месяца, что важно для пациентов с проблемами приверженности к пероральному приёму.

Препараты класса также используются в постконтактной профилактике и в схемах для беременных (предпочтительно ралтегравир и долутегравир).

¶Преимущества и ограничения

К достоинствам относят быстрое снижение вирусной нагрузки, хорошую переносимость и меньшее число лекарственных взаимодействий по сравнению с некоторыми другими классами. Основные нежелательные эффекты — прибавка массы тела, нарушения со стороны центральной нервной системы (бессонница, головная боль), реже — повышение активности печёночных ферментов. Возможна перекрёстная резистентность внутри класса, поэтому при вирусологической неудаче требуется тестирование на мутации.

¶Резистентность

Мутации в гене интегразы (например, Q148H, N155H, G140S) снижают чувствительность к ралтегравиру и элвитегравиру, тогда как долутегравир и биктегравир сохраняют активность против многих из них. Это определяет предпочтение препаратов второго поколения в схемах первой линии.

¶Значение

Ингибиторы интегразы изменили подход к лечению ВИЧ-инфекции, обеспечив высокую скорость подавления вируса и удобные режимы приёма. Они занимают центральное место в современных рекомендациях и продолжают исследоваться в направлениях пролонгированного действия и функционального излечения.