Каботегравир — антиретровирусный препарат¶

Каботегравир — синтетический антиретровирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов интегразы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых, а также используется в схемах доконтактной профилактики (ДКП). Отличительная особенность молекулы — длительный период полувыведения из организма, что позволяет применять её в виде инъекций пролонгированного действия с интервалом в один или два месяца.

¶Химическая природа и механизм действия

Каботегравир представляет собой натриевую соль каботегравира — модифицированной молекулы на основе долутегравира, одного из наиболее распространённых пероральных ингибиторов интегразы. Химически это полициклическое соединение, содержащее азотсодержащие гетероциклы и атом фтора.

Механизм действия основан на ингибировании фермента интегразы ВИЧ. Интеграза отвечает за встраивание вирусной ДНК, полученной в результате обратной транскрипции, в геном клетки-хозяина. Блокируя активный центр фермента, каботегравир препятствует встраиванию провирусной ДНК и, следовательно, размножению вируса. Препарат действует на стадии интеграции, не влияя на более ранние этапы жизненного цикла вируса.

Ключевое отличие от долутегравира — существенно более высокая растворимость в воде и замедленное высвобождение из мышечной ткани после внутримышечной инъекции. Именно это свойство обеспечивает возможность введения препарата раз в один или два месяца вместо ежедневного приёма таблеток.

¶История разработки

Каботегравир был создан в результате исследовательской программы, направленной на поиск ингибиторов интегразы с пролонгированным действием. Разработку вела фармацевтическая компания ViiV Healthcare — совместное предприятие, специализирующееся на антиретровирусных препаратах.

Клинические исследования фазы III, известные как программы ATLAS и FLAIR, продемонстрировали, что комбинация каботегравира с рилпивирином (ингибитором ненуклеозидной обратной транскриптазы) не уступает по эффективности стандартной пероральной трёхкомпонентной терапии у пациентов с подавленной вирусной нагрузкой. На основании этих данных в 2020 году препарат был одобрен для медицинского применения в США, а затем — в странах Европейского союза и ряде других государств.

¶Формы выпуска и схемы применения

Препарат выпускается в виде инъекционного раствора для внутримышечного введения. Существуют две основные схемы:

• Ежемесячная — введение каботегравира и рилпивирина один раз в 30 дней после начальной нагрузочной фазы.
• Раз в два месяца — введение раз в 60 дней, что подтверждено исследованиями ATLAS-2M.

Начальная фаза лечения предполагает либо пероральный приём препаратов в течение месяца для подтверждения переносимости, либо сразу инъекционное введение с последующим повторением через четыре недели. Далее пациент переходит на поддерживающий режим.

В ряде стран каботегравир также зарегистрирован для доконтактной профилактики ВИЧ у лиц с повышенным риском инфицирования — в комбинации с рилпивирином под торговым наименованием, применяемым для профилактических инъекций раз в два месяца.

¶Эффективность и клинические данные

В исследованиях программы ATLAS-2M сравнивались две схемы: инъекции каждые четыре недели и каждые восемь недель. Обе схемы показали высокую частоту подавления вирусной нагрузки (уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл) — в пределах 94–95 % участников через 48 недель терапии. Это сопоставимо с показателями ежедневного перорального приёма.

Для доконтактной профилактики клинические испытания показали, что инъекционная схема превосходит по эффективности ежедневный пероральный приём таблеток, что связывают с устранением проблемы низкой приверженности лечению.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — реакции в месте инъекции (боль, уплотнение, отёк), головная боль, повышение температуры, тошнота, нарушения сна, утомляемость. В большинстве случаев они носят лёгкий или умеренный характер.

Существуют ограничения:

• препарат не применяется у пациентов с неподавленной вирусной нагрузкой или с известной резистентностью к ингибиторам интегразы;
• требуется отрицательный результат теста на ВИЧ перед началом профилактического применения;
• при пропуске инъекций эффективность снижается;
• совместное применение с некоторыми лекарствами (например, рифампицином) требует коррекции схемы.

¶Значение для терапии ВИЧ

Каботегравир рассматривается как значимый шаг в развитии долгодействующих антиретровирусных схем. Ежедневный приём таблеток на протяжении всей жизни создаёт нагрузку на пациента и риск пропусков доз. Инъекционные формы с интервалом в один-два месяца упрощают режим, снижают риск несоблюдения терапии и уменьшают связанную с этим вероятность формирования резистентности.

Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран и в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. Дальнейшие исследования направлены на расширение интервалов введения и создание комбинаций с другими долгодействующими препаратами.