Зеффикс — антиретровирусный препарат ламивудин¶

Зеффикс (Zeffix) — торговое наименование лекарственного препарата, действующим веществом которого является ламивудин — синтетический нуклеозидный аналог, применяемый в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции и для лечения хронического гепатита B. Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зеффикс зарегистрирован рядом фармацевтических компаний; в разных странах он известен также под другими торговыми названиями, а само действующее вещество — ламивудин — входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Действующее вещество и механизм действия

Ламивудин представляет собой аналог цитидина — одного из природных нуклеозидов, входящих в состав РНК и ДНК. Попадая в клетку, вещество последовательно фосфорилируется внутриклеточными ферментами и превращается в активный метаболит — ламивудина трифосфат. В такой форме он конкурирует с естественным субстратом за встраивание в синтезируемую цепь вирусной ДНК.

Ключевая особенность ламивудина — способность действовать как терминатор цепи. После встраивания аналога в растущую цепь нуклеотидов дальнейшее её удлинение становится невозможным, поскольку у молекулы отсутствует необходимый для присоединения следующего звена гидроксил в третьем положении. В результате блокируется репликация вирусного генома.

Мишенью препарата служит обратная транскриптаза — фермент, который ВИЧ и вирус гепатита B используют для перевода своей РНК в ДНК. У вируса иммунодефицита человека различают два типа обратной транскриптазы: ВИЧ-1 и ВИЧ-2; ламивудин подавляет оба. У вируса гепатита B препарат угнетает вирусную полимеразу, обладающую сходной функцией.

Ламивудин хорошо проникает внутрь клеток, включая лимфоциты, и обладает относительно низкой токсичностью для клеток организма, поскольку человеческая ДНК-полимераза менее чувствительна к аналогу, чем вирусные ферменты.

¶История создания

Ламивудин был синтезирован в конце 1980-х годов в исследовательских лабораториях компании IAF BioChem International (Канада). Первоначально соединение изучалось как возможное средство против гепатита B, и лишь позднее была выявлена его активность в отношении ВИЧ.

В 1995 году ламивудин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для применения в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции. Торговое название «Зеффикс» использовалось преимущественно для препаратов, предназначенных для лечения хронического гепатита B, тогда как для ВИЧ-терапии то же вещество чаще выпускалось под маркой «Эпивир». Обе торговые марки принадлежали компании Glaxo Wellcome, позднее вошедшей в состав GlaxoSmithKline.

После истечения патентной защиты появились многочисленные генерические версии ламивудина, что существенно снизило стоимость лечения и расширило доступность препарата в странах с низким и средним уровнем дохода.

¶Применение

¶ВИЧ-инфекция

Ламивудин практически никогда не назначается в виде монотерапии: вирус быстро вырабатывает устойчивость к одному препарату. Стандартная практика — включение его в состав комбинированных схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Типичные комбинации включают ламивудин вместе с другими НИОТ, а также с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами интегразы.

Препарат применяется у взрослых и у детей, в том числе с первых месяцев жизни, при условии правильного подбора дозировки. Дозировка корректируется при нарушении функции почек, поскольку вещество выводится преимущественно через почки в неизменённом виде.

¶Хронический гепатит B

При хроническом гепатите B ламивудин подавляет размножение вируса и снижает уровень его ДНК в крови, что уменьшает воспаление печени. Однако при длительном применении в качестве единственного противовирусного средства высока вероятность формирования резистентных штаммов, поэтому в современной практике предпочтение отдаётся препаратам с более высоким генетическим барьером устойчивости (например, тенофовиру или энтекавиру). Ламивудин сохраняет значение в отдельных клинических ситуациях, при непереносимости альтернатив или в коротких схемах.

¶Резистентность

Устойчивость вируса к ламивудину развивается относительно легко. Наиболее частая мутация — замена метионина на валин или изолейцин в 184-м положении обратной транскриптазы (так называемая M184V). Она возникает уже через несколько недель монотерапии. Мутация снижает способность фермента включать аналог в цепь ДНК, но при этом нередко уменьшает и общую приспособленность вируса, что в ряде случаев рассматривается как фактор, благоприятный для пациента.

Именно из-за низкого барьера резистентности ламивудин применяется только в комбинации с другими препаратами, подавляющими вирус по иным механизмам.

¶Побочные эффекты и безопасность

Препарат в целом переносится удовлетворительно. Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, тошнота, утомляемость, диарея, бессонница. Серьёзные осложнения редки, но к ним относятся:

• лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом, связанные с классом НИОТ в целом;
• обострение гепатита после отмены препарата у пациентов с сопутствующей HBV-инфекцией;
• панкреатит (чаще у детей);
• аллергические реакции.

Пациентам с нарушением функции почек требуется снижение дозы. При беременности ламивудин считается одним из наиболее изученных и безопасных антиретровирусных средств и широко применяется для профилактики передачи ВИЧ от матери ребёнку.

¶Формы выпуска и дозировки

Зеффикс выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием ламивудина 100 мг и 150 мг. Существует также раствор для приёма внутрь, применяемый у детей и у пациентов, испытывающих трудности с глотанием таблеток. Ламивудин входит в состав многочисленных фиксированных комбинаций — например, с зидовудином, абакавиром, тенофовиром, долутегравиром, — что позволяет сократить число принимаемых таблеток в сутки.

¶Значение

Ламивудин занимает устойчивое место в арсенале антиретровирусных средств с середины 1990-х годов и остаётся одним из наиболее часто назначаемых препаратов этого класса. Его включение в схемы ВААРТ внесло вклад в превращение ВИЧ-инфекции из быстро прогрессирующего смертельного заболевания в хроническую управляемую инфекцию. Доступность генерических форм сделала лечение возможным для миллионов людей, в том числе в регионах с ограниченными ресурсами.