Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы¶

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ, англ. NRTI) — класс антиретровирусных препаратов, применяемых главным образом для лечения ВИЧ-инфекции. Представляют собой аналоги природных нуклеозидов, которые после внутриклеточного фосфорилирования встраиваются в синтезируемую вирусную ДНК и прерывают её построение, блокируя фермент обратную транскриптазу. Относятся к средствам с доказанным механизмом действия и составляют основу большинства схем антиретровирусной терапии.

¶Механизм действия

Обратная транскриптаза — фермент ретровирусов, синтезирующий ДНК на матрице вирусной РНК. НИОТ являются пролекарствами: попадая в клетку, они последовательно фосфорилируются клеточными киназами до активной трифосфатной формы. Этот метаболит структурно близок к естественному дезоксинуклеозидтрифосфату и конкурирует с ним за активный центр фермента.

После включения в растущую цепь ДНК аналог лишён 3′-гидроксильной группы, необходимой для присоединения следующего нуклеотида. В результате цепь обрывается — происходит так называемая терминация элонгации. Это делает НИОТ конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы.

¶История

Первый НИОТ — зидовудин (азидотимидин) — был синтезирован ещё в 1964 году как потенциальное противоопухолевое средство, но применение нашёл позднее. В 1987 году он стал первым препаратом, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции. В 1990-е годы появились диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, а также абакавир и тенофовир. Их внедрение позволило перейти от монотерапии к комбинированным схемам, что резко снизило смертность от СПИДа.

¶Классификация

По химической структуре НИОТ делят на аналоги тимидина (зидовудин, ставудин), цитидина (ламивудин, эмтрицитабин), аденозина (диданозин, тенофовир как ациклический аналог) и гуанозина (абакавир). По поколениям выделяют ранние препараты (зидовудин, диданозин) и более современные с лучшей переносимостью и удобством приёма (тенофовир, эмтрицитабин).

¶Применение

НИОТ используются в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ), обычно в сочетании с другими классами — ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами протеазы или интегразы. Два НИОТ образуют «нуклеозидную основу» схемы. Тенофовир и эмтрицитабин применяются также для доконтактной профилактики ВИЧ у лиц с высоким риском инфицирования. Отдельные препараты (например, ламивудин) активны против вируса гепатита B.

¶Побочные эффекты и ограничения

Ранние НИОТ отличались выраженной токсичностью: митохондриальная дисфункция приводила к лактатацидозу, липодистрофии, периферической нейропатии и поражению печени. Современные препараты переносятся лучше, однако сохраняются риски почечной токсичности (тенофовир) и гиперчувствительности (абакавир).

Ключевая проблема класса — устойчивость вируса. Точечные мутации в гене обратной транскриптазы снижают связывание препарата с ферментом. Перекрёстная резистентность внутри класса ограничивает выбор при неэффективности терапии, поэтому НИОТ почти всегда назначают в комбинации, затрудняющей отбор устойчивых штаммов.