Абакавир — противовирусный препарат¶

Абакавир — синтетический противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), применяемый в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) при ВИЧ-инфекции. Международное непатентованное наименование — абакавир (abacavir); химическое название — {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанол. Выпускается в виде сульфата, чаще всего под торговыми марками Ziagen, а также в составе фиксированных комбинаций с другими антиретровирусными средствами. Относится к аналогам гуанозина и обладает характерным профилем безопасности, главная особенность которого — риск тяжёлой реакции гиперчувствительности, связанной с генетическим маркёром HLA-B*5701.

¶История и разработка

Абакавир был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов в ходе поиска новых нуклеозидных аналогов, активных против ВИЧ. Разработку вела британская фармацевтическая компания Glaxo Wellcome (позднее вошедшая в состав GlaxoSmithKline). Препарат стал одним из первых НИОТ «второго поколения» наряду с ламивудином и эмтрицитабином.

Одобрение регулирующих органов состоялось в 1998 году: в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило препарат, в странах Европейского союза — в 1999 году. Абакавир вошёл в клиническую практику как компонент трёхкомпонентных схем АРТ и со временем стал доступен в виде комбинированных таблеток, что упростило приверженность лечению.

¶Механизм действия

Абакавир — пролекарство. Внутри клетки он последовательно метаболизируется до активной формы — карбовира трифосфата, который является аналогом дезоксигуанозинтрифосфата. Активный метаболит конкурентно ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ — фермент, необходимый вирусу для синтеза ДНК на матрице РНК. Встраиваясь в растущую цепь вирусной ДНК, аналог вызывает её преждевременное обрывание, поскольку лишён необходимой 3'-гидроксильной группы. Это блокирует репликацию вируса. Абакавир действует на ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы, устойчивые к зидовудину, хотя перекрёстная устойчивость внутри класса НИОТ возможна.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых, подростков и детей в составе комбинированной схемы. Монотерапия абакавиром не применяется из-за быстрого развития резистентности. Препарат входит в состав ряда рекомендованных схем первой линии, особенно в комбинации с ламивудином и третьим препаратом иного класса (например, ненуклеозидным ингибитором или ингибитором интегразы).

Типичные комбинированные формы:

Дозировка для взрослых обычно составляет 600 мг в сутки (300 мг дважды в день или 600 мг однократно). Для детей дозу рассчитывают по массе тела. Абакавир также применяется для постконтактной профилактики в составе комбинированных схем.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь абакавир быстро и почти полностью всасывается; биодоступность составляет около 83 %. Пища существенно не влияет на всасывание. Препарат хорошо проникает в ткани, включая центральную нервную систему, и проникает через плаценту. Метаболизм происходит преимущественно в печени путём алкогольдегидрогеназы и глюкуронидации; активных метаболитов, кроме внутриклеточного трифосфата, не образуется. Период полувыведения — примерно 1,5 часа. Выводится главным образом почками в виде неактивных метаболитов. При почечной недостаточности коррекция дозы обычно не требуется, при печёночной — может потребоваться.

¶Реакция гиперчувствительности

Наиболее серьёзное нежелательное явление — реакция гиперчувствительности (РГЧ), которая может развиться у 5–8 % пациентов и в редких случаях приводить к летальному исходу при повторном приёме после отмены. Симптомы включают лихорадку, сыпь, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, одышку, кашель, недомогание. Реакция обычно возникает в первые шесть недель лечения.

Ключевой фактор риска — наличие аллеля HLA-B*5701. Перед назначением абакавира рекомендуется генетическое тестирование: при выявлении этого аллеля препарат не назначают. Пациентам, у которых развилась РГЧ, абакавир противопоказан пожизненно, а в медицинской документации делается соответствующая отметка. При подозрении на реакцию препарат немедленно отменяют.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Помимо РГЧ, возможны тошнота, головная боль, утомляемость, нарушения сна, повышение уровня печёночных ферментов, лактатацидоз (редко). Описаны случаи липоатрофии при длительном применении в составе схем. Взаимодействия: абакавир не является значимым ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P450, поэтому лекарственных взаимодействий относительно немного. Следует соблюдать осторожность при сочетании с препаратами, влияющими на печёночный метаболизм, и с рибавирином (возможное снижение эффективности). Алкоголь усиливает метаболизм абакавира и может повышать его концентрацию.

¶Резистентность

Устойчивость к абакавиру связана с мутациями в гене обратной транскриптазы, в частности M184V, K65R, L74V, Y115F. Мутация M184V, часто возникающая при терапии ламивудином, повышает чувствительность к абакавиру, тогда как K65R снижает её. Это учитывается при выборе схем лечения и при переключении режимов АРТ.

¶Значение и доступность

Абакавир входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и широко используется в программах лечения ВИЧ-инфекции, в том числе в странах с ограниченными ресурсами. После истечения патентной защиты появились дженерики, что снизило стоимость терапии. Препарат остаётся одним из базовых компонентов АРТ, хотя в современных рекомендациях предпочтение всё чаще отдаётся схемам на основе тенофовира и ингибиторов интегразы, особенно при наличии факторов риска РГЧ или сопутствующих заболеваний почек и костей.