Ставудин — антиретровирусный препарат¶

Ставудин — синтетический нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), применявшийся для лечения ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Химическое название — 2′,3′-дидегидро-3′-дезокситимидин (d4T). Препарат был разработан в 1960-х годах как противоопухолевое средство, однако клиническое применение нашёл лишь в конце 1980-х — начале 1990-х годов как антиретровирусный агент. Из-за выраженной токсичности в современных схемах терапии ВИЧ ставудин практически вышел из употребления и сохраняет ограниченное значение в отдельных клинических ситуациях.

¶История

Ставудин был впервые синтезирован в 1966 году американским химиком Джеромом Хорвицем в рамках поиска новых противоопухолевых нуклеозидов. Соединение не показало ожидаемой противоопухолевой активности и было отложено. Интерес к нему возродился в середине 1980-х годов, когда после открытия вируса иммунодефицита человека начались массовые испытания нуклеозидных аналогов на антиретровирусную активность. В 1986 году исследовательская группа под руководством Хироаки Мицуи и Самуэля Бродера показала, что ставудин подавляет репликацию ВИЧ в культуре клеток.

В 1994 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ставудин для клинического применения. Препарат выпускался под торговыми наименованиями «Зерит» (Zerit) компанией Bristol-Myers Squibb и рядом дженериков. Всемирная организация здравоохранения включала ставудин в перечень основных лекарственных средств; в 2000-х годах он широко применялся в программах лечения ВИЧ в странах с ограниченными ресурсами благодаря низкой стоимости и удобству приёма.

К концу 2000-х годов накопленные данные о токсичности привели к пересмотру рекомендаций. В 2008–2010 годах ВОЗ и национальные регуляторы рекомендовали отказаться от ставудина как препарата первой линии. В 2016 году Bristol-Myers Squibb прекратила производство оригинального препарата; дженерики постепенно также были сняты с рынков многих стран.

¶Механизм действия

Ставудин относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Внутри клетки он последовательно фосфорилируется клеточными киназами до активной трифосфатной формы. Ставудина трифосфат конкурирует с естественным субстратом — тимидинтрифосфатом — за связывание с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Встраиваясь в синтезируемую цепь ДНК, он блокирует её дальнейшее удлинение, поскольку не имеет 3′-гидроксильной группы, необходимой для образования следующей фосфодиэфирной связи. Это приводит к прекращению синтеза провирусной ДНК и подавлению репликации вируса.

Ставудин активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также, в экспериментальных условиях, в отношении некоторых других ретровирусов.

¶Применение

Ставудин применялся исключительно в составе комбинированной антиретровирусной терапии — как правило, в схемах из трёх и более препаратов. Монотерапия ставудином не практиковалась из-за быстрого формирования резистентности вируса. Стандартная дозировка для взрослых составляла 30–40 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела; для детей доза рассчитывалась по площади поверхности тела.

Препарат выпускался в форме капсул, порошка для приготовления раствора и раствора для приёма внутрь. Биодоступность при пероральном приёме превышает 80 %, приём пищи на неё существенно не влияет. Период полувыведения составляет около 1–1,5 часа, выведение осуществляется преимущественно через почки.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основным ограничением ставудина стала его токсичность, прежде всего в отношении периферических нервов и митохондрий.

• Периферическая нейропатия — наиболее частое серьёзное осложнение, проявляющееся онемением, жжением и болями в конечностях. Частота нарастала с длительностью приёма и могла достигать 15–30 % пациентов при длительном использовании.
• Липоатрофия — перераспределение подкожного жира с его потерей на лице, конечностях и ягодицах. Этот эффект, связанный с угнетением митохондриальной ДНК-полимеразы γ, стал одним из наиболее заметных косметических и метаболических осложнений.
• Лактатацидоз и гепатотоксичность — редкое, но потенциально смертельное состояние, обусловленное митохондриальной дисфункцией.
• Панкреатит — тяжёлое осложнение, требовавшее немедленной отмены препарата.
• Миелодепрессия — анемия, нейтропения и тромбоцитопения.

Именно профиль токсичности послужил причиной постепенного вытеснения ставудина более безопасными аналогами — тенофовиром, абакавиром и зидовудином в комбинациях.

¶Лекарственные взаимодействия

Ставудин не рекомендовался к одновременному приёму с зидовудином, поскольку оба препарата конкурируют за внутриклеточное фосфорилирование и антагонизируют друг друга. Также описано взаимодействие с диданозином, повышающее риск панкреатита и нейропатии. Совместный приём с рибавирином мог усиливать токсичность.

¶Резистентность

Резистентность ВИЧ к ставудину формируется вследствие мутаций в гене обратной транскриптазы. Наиболее характерны мутации M41L, D67N, K70R, T215Y/F и K219Q, известные как тимидинассоциированные мутации. Они же снижают чувствительность вируса к зидовудину, что учитывалось при выборе последующих схем терапии.

¶Современный статус

В рекомендациях ВОЗ, а также в руководствах США и Европейского союза ставудин исключён из перечня препаратов первой и второй линии лечения ВИЧ-инфекции. Его применение допускается лишь в исключительных случаях при отсутствии альтернатив и под строгим контролем нежелательных явлений. В странах с широким доступом к современным антиретровирусным средствам ставудин не используется. Препарат остаётся исторически значимым примером нуклеозидного аналога, чьё клиническое применение было ограничено токсичностью, связанной с воздействием на митохондрии.