Аминогликозиды в педиатрии¶

Аминогликозиды — класс антибактериальных препаратов (антибиотиков), действующих преимущественно на грамотрицательные аэробные бактерии. По химическому строению это аминосахариды, связанные гликозидными связями с агликоновым фрагментом. В педиатрии их применяют ограниченно и с осторожностью из-за выраженной ототоксичности и нефротоксичности, а также из-за особенностей фармакокинетики у новорождённых и детей младшего возраста.

¶Общая характеристика

Аминогликозиды нарушают синтез белка в бактериальной клетке, связываясь с 30S-субъединицей рибосомы. Действуют бактерицидно. Класс включает препараты разных поколений:

• I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин.
• II поколение: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, сизомицин.
• III поколение: амикацин, изепамицин, дибекацин.

В педиатрической практике наиболее востребованы гентамицин, амикацин, тобрамицин и нетилмицин; неомицин применяется главным образом местно и внутрь (при кишечных инфекциях), стрептомицин — в схемах лечения туберкулёза.

¶Спектр действия

Аминогликозиды активны в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp. Часть препаратов действует на Staphylococcus aureus (в том числе метициллинрезистентные штаммы — в комбинации). Они синергичны с бета-лактамами при энтерококковых инфекциях. Анаэробные бактерии и стрептококки к аминогликозидам устойчивы, поскольку перенос препарата внутрь клетки требует аэробного метаболизма.

¶Применение у детей

Основные показания в педиатрии:

• неонатальный сепсис и менингит (в комбинации с ампициллином или цефалоспоринами);
• госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательной флорой;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
• муковисцидоз (ингаляционные формы тобрамицина и амикацина при синегнойной инфекции);
• тяжёлые формы туляремии, чумы, бруцеллёза (стрептомицин, гентамицин);
• туберкулёз с лекарственной устойчивостью (стрептомицин, амикацин, капреомицин).

При системном применении у детей аминогликозиды назначают преимущественно при подтверждённой или предполагаемой грамотрицательной инфекции, когда альтернативные препараты менее эффективны или недоступны.

¶Особенности детского организма

Фармакокинетика аминогликозидов у детей существенно отличается от взрослых:

• Новорождённые: сниженная клубочковая фильтрация, увеличенный объём распределения (большая доля воды в организме), что требует индивидуального подбора дозы и интервалов. Период полувыведения может достигать 8–10 часов и более у недоношенных.
• Дети старшего возраста: клиренс выше, чем у взрослых, поэтому на 1 кг массы тела могут требоваться более высокие дозы.
• Распределение: препараты плохо проникают через гематоэнцефалический барьер; при менингите проницаемость повышается. Плохо проникают в жёлчь, ткани лёгких, кости.

Для контроля эффективности и безопасности у детей применяют терапевтический лекарственный мониторинг: измеряют пиковую (через 30 минут после введения) и остаточную (перед следующей дозой) концентрации в крови.

¶Побочные эффекты

• Ототоксичность — необратимое повреждение вестибулярного и слухового аппарата, риск выше при длительном применении, высоких концентрациях, у новорождённых и при сочетании с другими ототоксичными препаратами (фуросемид, ванкомицин).
• Нефротоксичность — поражение проксимальных канальцев, обычно обратимое при раннем выявлении.
• Нейромышечная блокада — угнетение нервно-мышечной передачи, опасно у детей с миастенией или при одновременном введении миорелаксантов.
• Аллергические реакции — редко.

У детей раннего возраста ототоксичность особенно опасна, поскольку может нарушить развитие речи и слуха. Поэтому при назначении необходим аудиологический контроль, особенно при курсах длительностью более 5–7 дней.

¶Ограничения и меры предосторожности

Аминогликозиды не применяют при:

• аллергии на препараты класса;
• тяжёлой почечной недостаточности (требуется коррекция дозы);
• миастении;
• беременности (по строгим показаниям).

Не рекомендуется одновременное введение с другими нефро- и ототоксичными средствами. Внутримышечные инъекции у детей болезненны и могут вызывать местные реакции; предпочтительно внутривенное введение (капельно, в течение 30–60 минут). Внутривенное струйное введение недопустимо.

¶Ингаляционные формы

При муковисцидозе у детей широко применяют ингаляционный тобрамицин и амикацин. Такое введение создаёт высокие концентрации препарата в дыхательных путях при минимальной системной абсорбции, что снижает риск системных побочных эффектов. Ингаляционные формы включены в международные протоколы лечения хронической синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом.

¶Устойчивость и перспективы

Устойчивость к аминогликозидам развивается медленно и связана в основном с ферментативной инактивацией (ацетилирование, фосфорилирование, аденилирование). В педиатрии проблема резистентности особенно актуальна в отделениях интенсивной терапии новорождённых. Для её сдерживания препараты используют по строгим показаниям, в комбинациях и с учётом данных микробиологического мониторинга.

Современные исследования направлены на создание новых полусинтетических аминогликозидов, устойчивых к инактивирующим ферментам, и на оптимизацию режимов дозирования у детей с использованием фармакокинетического моделирования.