Фармакокинетика: всасывание и метаболизм лекарств¶

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий количественные закономерности поступления лекарственного вещества в организм, его распределения, биотрансформации и выведения. Термин образован от греческих слов φάρμακον (лекарство) и κίνησις (движение) и описывает то, что организм делает с препаратом, в отличие от фармакодинамики, изучающей действие препарата на организм. Основными этапами фармакокинетики считаются всасывание, распределение, метаболизм и экскреция; их часто объединяют аббревиатурой ADME (от англ. absorption, distribution, metabolism, excretion).

¶Всасывание

Всасывание (абсорбция) — процесс перехода лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. При внутривенном введении этот этап отсутствует, поскольку вещество попадает в кровь непосредственно, поэтому биодоступность такого пути принимается за 100 %.

Основные механизмы всасывания:

• Пассивная диффузия — движение молекул по градиенту концентрации через мембраны; основной путь для большинства липофильных веществ.
• Облегчённая диффузия — перенос через мембрану с участием белков-переносчиков без затрат энергии.
• Активный транспорт — перенос против градиента концентрации с затратой энергии АТФ.
• Пиноцитоз — захват крупных молекул клеточной мембраной.

Скорость и полнота всасывания зависят от растворимости вещества, степени ионизации (неионизированные формы проникают через мембраны лучше), площади всасывающей поверхности, кровоснабжения ткани и наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Ключевым показателем служит биодоступность — доля введённой дозы, достигающая системного кровотока в неизменённом виде. При приёме внутрь биодоступность снижается из-за неполного всасывания и эффекта первого прохождения через печень.

¶Распределение

После поступления в кровь вещество связывается с белками плазмы (прежде всего альбумином) и распределяется по тканям. Связывание с белками обратимо: только свободная фракция способна проникать в ткани и оказывать эффект. Объём распределения — условный показатель, связывающий количество вещества в организме с его концентрацией в плазме; для липофильных препаратов, накапливающихся в жировой ткани, он может многократно превышать объём плазмы.

¶Метаболизм

Метаболизм (биотрансформация) — совокупность химических превращений лекарственного вещества в организме, направленных на повышение его гидрофильности и ускорение выведения. Основной орган биотрансформации — печень; также участвуют почки, лёгкие, кишечная стенка и плазма крови.

Реакции метаболизма делят на две фазы:

Ключевую роль в реакциях первой фазы играют микросомальные ферменты цитохрома P450 (CYP), локализованные в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Изоферменты CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 метаболизируют большинство современных лекарств. Реакции второй фазы присоединяют к молекуле полярные группы, делая метаболиты водорастворимыми и пригодными для экскреции.

Метаболизм может приводить к образованию неактивных продуктов (инактивация), активных метаболитов или, реже, токсичных соединений. Некоторые препараты вводятся в виде пролекарств и активируются только после биотрансформации.

¶Взаимодействия и факторы изменчивости

Скорость метаболизма подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Индукторы ферментов (например, фенобарбитал, рифампицин) ускоряют биотрансформацию и ослабляют действие препаратов. Ингибиторы (например, кетоконазол, эритромицин) замедляют её и повышают риск передозировки. На активность ферментов влияют возраст, генетический полиморфизм, заболевания печени, питание и курение.

¶Выведение

Завершающий этап — экскреция, преимущественно через почки (клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и реабсорбция), а также с желчью, потом, слюной и выдыхаемым воздухом. Количественной мерой служит период полувыведения — время, за которое концентрация вещества в плазме снижается вдвое. Для описания кинетики используют модели: однокамерную и двухкамерную, а также кинетику нулевого и первого порядка.

Понимание всасывания и метаболизма лежит в основе выбора дозы, кратности приёма и пути введения препаратов, а также оценки их безопасности при комбинированной терапии.