Муковисцидоз: генетическое заболевание¶

Муковисцидоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена CFTR и характеризующееся поражением экзокринных желёз, прежде всего дыхательной и пищеварительной систем. Заболевание относится к группе орфанных (редких) и проявляется повышенной вязкостью секрета слизистых оболочек, что ведёт к нарушению работы лёгких, поджелудочной железы, печени и других органов.

¶Генетические основы

Причиной муковисцидоза служат мутации гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), расположенного на длинном плече 7-й хромосомы (локус 7q31.2). Ген кодирует белок — хлорный канал, регулирующий транспорт ионов хлора и воды через мембрану клеток эпителия.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: ребёнок заболевает, только если получает мутантный аллель от обоих родителей. Носители одной копии мутации (гетерозиготы) не болеют, но могут передать ген потомству. Риск рождения больного ребёнка у пары носителей составляет 25 %.

Описано более 2000 вариантов мутаций CFTR. Наиболее распространённая — делеция F508del (отсутствие аминокислоты фенилаланина в позиции 508), встречающаяся примерно у 70 % больных в Европе.

¶Патогенез

Из-за дефекта хлорного канала нарушается ионный баланс и обезвоживание секрета. Слизь становится густой и вязкой, закупоривает протоки желёз и просветы бронхов. В лёгких это создаёт условия для хронической инфекции и воспаления, в поджелудочной железе — для фиброза и недостаточности ферментов.

¶Клиническая картина

Основные проявления:

• Лёгочные: хронический кашель с вязкой мокротой, recurrent-инфекции (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus), бронхоэктазы, дыхательная недостаточность.
• Пищеварительные: мекониальный илеус у новорождённых, недостаточность поджелудочной железы, стеаторея, отставание в физическом развитии.
• Другие: повышенная концентрация хлоридов в потовой жидкости (основа диагностики), бесплодие у мужчин из-за обструкции семявыносящих путей, сахарный диабет, связанный с муковисцидозом.

¶Диагностика

Ключевые методы:

¶Лечение

Полного излечения не существует; терапия направлена на замедление прогрессирования и улучшение качества жизни:

• муколитики (дорназа альфа) и гипертонический раствор для разжижения мокроты;
• кинезитерапия дыхательных путей;
• антибактериальная терапия при инфекциях;
• ферменты поджелудочной железы и жирорастворимые витамины;
• модуляторы CFTR (например, ивакафтор, лумакафтор) — таргетные препараты, восстанавливающие функцию белка у части пациентов.

При терминальной дыхательной недостаточности возможна трансплантация лёгких.

¶Эпидемиология и прогноз

Частота муковисцидоза в Европе — примерно 1 на 2500–3000 новорождённых; в России — около 1 на 9000. Носителями мутаций являются порядка 3–4 % европейцев. Средняя продолжительность жизни за последние десятилетия выросла с детского возраста до 40–50 лет благодаря ранней диагностике и комплексной терапии.