Антидепрессанты: классы и механизм действия¶

Антидепрессанты — класс психотропных лекарственных средств, применяемых главным образом для лечения депрессивных расстройств, а также ряда тревожных, обсессивно-компульсивных и хронических болевых состояний. Действие препаратов основано на изменении концентрации нейромедиаторов (серотонина, норадреналина, дофамина) в синапсах центральной нервной системы. Терапевтический эффект развивается постепенно — обычно в течение двух–четырёх недель регулярного приёма, что отличает их от средств немедленного действия.

¶История

До середины XX века депрессию лечили в основном нефармакологическими методами — электросудорожной терапией, психоанализом, а также опиатами и стимуляторами без строгих показаний. Первые антидепрессанты появились случайно. В 1951 году при испытании противотуберкулёзного препарата ипрониазида (производного гидразина) был обнаружен его выраженный эйфоризирующий эффект; так возник класс ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). Тогда же был синтезирован имипрамин — трициклический антидепрессант, первоначально исследовавшийся как антипсихотик. С 1950-х годов эти два класса стали основой психофармакологии депрессий.

В 1960–1970-е годы сформировалась «моноаминовая гипотеза», связывавшая депрессию с дефицитом серотонина и норадреналина. В 1980-х появились селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), первый из которых — флуоксетин — был одобрен в 1987 году. СИОЗС отличались лучшей переносимостью и быстро вытеснили трициклические препараты в первой линии терапии. Позже были разработаны препараты с двойным и тройным механизмом действия (СИОЗСН, например венлафаксин), а также средства с принципиально иными мишенями (агомелатин, кетамин).

¶Классификация

Современные антидепрессанты классифицируют по механизму действия:

• ИМАО — ингибируют фермент моноаминоксидазу, разрушающий моноамины. Делятся на необратимые (фенелзин, транилципромин) и обратимые (моклобемид). Требуют диеты из-за риска гипертонического криза при сочетании с тирамином.
• Трициклические (ТЦА) — амитриптилин, имипрамин, кломипрамин. Блокируют обратный захват серотонина и норадреналина, но также воздействуют на гистаминовые, холинергические и адренергические рецепторы, что даёт выраженные побочные эффекты.
• СИОЗС — флуоксетин, сертралин, пароксетин, эсциталопрам, циталопрам. Избирательно блокируют обратный захват серотонина; считаются препаратами первой линии.
• СИОЗСН — венлафаксин, дулоксетин. Подавляют захват серотонина и норадреналина; применяются также при хронической боли.
• Атипичные — миртазапин, тразодон, агомелатин, бупропион. Механизмы различаются: блокада рецепторов, влияние на мелатониновые рецепторы или дофаминовый захват.
• Быстрого действия — кетамин и его энантиомер эскетамин. Воздействуют на глутаматную систему; эффект может наступать в течение часов, но требует медицинского контроля.

¶Механизм действия

В основе действия большинства антидепрессантов лежит повышение доступности моноаминов в синаптической щели. Нейроны выделяют серотонин, норадреналин и дофамин в синапс, после чего часть медиатора возвращается в пресинаптический нейрон через белки-транспортёры обратного захвата. Блокируя эти транспортёры, препараты увеличивают время пребывания нейромедиатора в синапсе и усиливают сигнал.

Парадокс состоит в том, что биохимический эффект возникает почти сразу, а клиническое улучшение — через недели. Это объясняют адаптационными изменениями: постепенным повышением чувствительности постсинаптических рецепторов, ростом нейротрофического фактора BDNF и восстановлением нейропластичности в гиппокампе и префронтальной коре. Современные исследования также указывают на роль воспаления и глутаматной системы.

¶Применение

Основные показания:

• депрессивные эпизоды лёгкой, средней и тяжёлой степени;
• генерализованное тревожное и паническое расстройство;
• обсессивно-компульсивное расстройство (прежде всего СИОЗС в высоких дозах);
• посттравматическое стрессовое расстройство;
• хронические болевые синдромы, нейропатическая боль;
• некоторые формы булимии и социальной фобии.

Препарат подбирают индивидуально с учётом тяжести состояния, сопутствующих заболеваний и переносимости. Отмена проводится постепенно, чтобы избежать синдрома отмены.

¶Побочные эффекты и ограничения

Переносимость различается по классам. Для СИОЗС типичны тошнота, головная боль, нарушения сна, сексуальная дисфункция, эмоциональная притуплённость. ТЦА вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочеиспускания, нарушения сердечного ритма и опасны при передозировке. ИМАО требуют ограничений в питании.

Отдельного внимания требует риск усиления суицидальных мыслей в начале терапии у молодых пациентов, из-за чего в ряде стран установлены предупреждения и усиленный мониторинг. Антидепрессанты не формируют классической зависимости, но при резкой отмене возможен синдром отмены с головокружением, тревогой и гриппоподобными симптомами.

¶Эффективность и дискуссии

Клинические испытания подтверждают эффективность антидепрессантов при тяжёлой депрессии; при лёгкой степени преимущество над плацебо нередко оказывается статистически небольшим. Это породило дискуссию о границах применения. Метаанализы указывают, что разные препараты сопоставимы по средней эффективности, но различаются по переносимости. Также обсуждается проблема запоздалой публикации отрицательных результатов исследований.

Антидепрессанты остаются одним из наиболее назначаемых классов лекарств в мире. Их применение регулируется медицинскими стандартами и требует врачебного наблюдения; самостоятельное назначение и отмена не рекомендуются.