Ангиотензинпревращающий фермент и его ингибиторы¶

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ; англ. angiotensin-converting enzyme, ACE; КФ 3.4.15.1) — цинксодержащий металлофермент класса гидролаз, относящийся к дипептидилкарбоксипептидазам. Катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, а также инактивирует брадикинин. Играет центральную роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), регулирующей артериальное давление, водно-солевой баланс и тонус сосудов. Ингибиторы АПФ — класс лекарственных средств, блокирующих этот фермент и применяемых преимущественно при гипертонии, сердечной недостаточности и нефропатиях.

¶Биохимия и физиология

АПФ — гликопротеин, локализованный на мембране эндотелиальных клеток, преимущественно в лёгких, почках и сосудистой стенке. Существуют две изоформы: соматическая (в большинстве тканей) и тестикулярная (в семенниках, связана с фертильностью). Фермент содержит ион цинка в активном центре, необходимый для катализа.

Основные реакции:

• Ангиотензин I → ангиотензин II. Ангиотензин I (декапептид) образуется из ангиотензиногена под действием ренина; АПФ отщепляет две аминокислоты, давая активный октапептид ангиотензин II.
• Инактивация брадикинина. АПФ разрушает брадикинин — вазодилататор; его накопление при блокаде фермента объясняет часть эффектов и побочных действий.

Ангиотензин II сужает сосуды, стимулирует секрецию альдостерона (задержка натрия и воды), повышает симпатическую активность и способствует ремоделированию миокарда. Таким образом, АПФ — ключевое звено прессорной системы.

¶Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — группа антигипертензивных препаратов, конкурентно связывающих активный центр фермента и препятствующих образованию ангиотензина II. Первый представитель — каптоприл, разработанный в 1970-х годах на основе изучения яда бразильской гадюки Bothrops jararaca.

Классификация по химической структуре:

По продолжительности действия различают короткодействующие (каптоприл) и длительнодействующие (эналаприл, периндоприл, рамиприл) препараты. Многие являются пролекарствами: активируются в печени (например, эналаприл превращается в эналаприлат).

¶Применение

• Артериальная гипертензия.
• Хроническая сердечная недостаточность.
• Постинфарктный период, диабетическая и недиабетическая нефропатия (протекция почек).
• Профилактика сердечно-сосудистых осложнений при высоком риске.

¶Побочные эффекты

Наиболее характерный — сухой кашель, связанный с накоплением брадикинина. Возможны гиперкалиемия, снижение давления при первой дозе, ангионевротический отёк (редко), нарушение функции почек. Противопоказаны при беременности (риск патологии плода), двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

¶Клиническое значение и альтернативы

Ингибиторы АПФ — одна из базовых групп кардиологических препаратов, доказавших снижение смертности при сердечной недостаточности. При непереносимости (кашель) применяют блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны), действующие на последующий этап системы. Комбинация с диуретиками и антагонистами кальция усиливает гипотензивный эффект.

Ингибиторы АПФ остаются предметом исследований, в том числе в контексте COVID-19, поскольку АПФ2 — родственный фермент — служит рецептором для проникновения коронавируса SARS-CoV-2 в клетку.