Амоксициллин/клавуланат — комбинированный антибиотик¶

Амоксициллин/клавуланат — комбинированный антибактериальный препарат, состоящий из полусинтетического пенициллинового антибиотика амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты. Сочетание двух компонентов расширяет спектр действия амоксициллина и позволяет применять его против микроорганизмов, устойчивых к обычным пенициллинам. Выпускается под множеством торговых наименований, наиболее известное из которых — Аугментин.

¶Состав и механизм действия

Амоксициллин — это производное ампициллина, относящееся к группе бета-лактамных антибиотиков. Он подавляет синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с пенициллин-связывающими белками и блокируя ферменты транспептидазы. Это приводит к нарушению формирования пептидогликана — основного компонента бактериальной стенки, из-за чего микроорганизм разрушается.

Однако многие бактерии вырабатывают ферменты бета-лактамазы, которые гидролизуют бета-лактамное кольцо и инактивируют антибиотик. Клавулановая кислота — это структурный аналог пенициллина, который сам по себе обладает слабой антибактериальной активностью, но необратимо связывается с бета-лактамазами и блокирует их. Это «суицидный» ингибитор: он защищает амоксициллин от разрушения, благодаря чему тот сохраняет активность против ферментообразующих штаммов.

Соотношение компонентов в препаратах обычно составляет 2:1, 4:1, 7:1 или 14:1 (амоксициллин к клавулановой кислоте). Клавулановая кислота производится путём ферментации Streptomyces clavuligerus.

¶Спектр активности

Комбинация действует на широкий круг грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• Грамположительные: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (включая бета-лактамазообразующие штаммы), Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes.
• Грамотрицательные: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae.
• Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus.

Препарат неактивен в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa и большинства штаммов Enterobacter. Клавулановая кислота не преодолевает устойчивость, связанную с изменением пенициллин-связывающих белков или снижением проницаемости клеточной стенки.

¶Показания к применению

Амоксициллин/клавуланат применяется при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей (синусит, средний отит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей, включая укусы животных и человека;
• инфекции костей и суставов;
• гинекологические инфекции;
• одонтогенные инфекции;
• в качестве ступенчатой терапии после внутривенного введения.

В ряде случаев препарат назначают эмпирически, до получения результатов бактериологического посева и определения чувствительности.

¶Фармакокинетика

Оба компонента хорошо всасываются при приёме внутрь; пища незначительно влияет на абсорбцию, но может снижать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Амоксициллин и клавулановая кислота слабо связываются с белками плазмы (около 18 % и 25 % соответственно) и хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма, проникая в том числе в плевральную, синовиальную жидкость и мокроту. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер при отсутствии воспаления мозговых оболочек.

Оба вещества выводятся преимущественно почками. Период полувыведения амоксициллина составляет около 1–1,5 часа, клавулановой кислоты — около 1 часа. При почечной недостаточности дозу корректируют.

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается в нескольких лекарственных формах:

Дозировка зависит от тяжести инфекции, локализации процесса и функции почек. Взрослым обычно назначают 500/125 мг каждые 8 часов или 875/125 мг каждые 12 часов. Детям дозу рассчитывают по амоксициллину (например, 25–45 мг/кг в сутки).

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, рвота, кандидоз слизистых оболочек. Реже возникают кожные высыпания, крапивница, псевдомембранозный колит, связанный с Clostridium difficile, и холестатическая желтуха. Возможны аллергические реакции вплоть до анафилаксии.

Клавулановая кислота чаще, чем амоксициллин в монотерапии, вызывает диарею и поражение печени (гепатотоксичность носит преимущественно холестатический характер и чаще встречается у мужчин старше 65 лет и при длительном приёме).

Противопоказания:

• аллергия на пенициллины и другие бета-лактамы;
• предшествующие эпизоды холестатической желтухи или гепатита на фоне приёма комбинации;
• инфекционный мононуклеоз (высокий риск сыпи);
• тяжёлая почечная недостаточность требует коррекции дозы.

При беременности препарат применяется по строгим показаниям; он относится к категории B по классификации FDA. Проникает в грудное молоко, что может вызывать диарею и кандидоз у младенца.

¶Лекарственные взаимодействия

Амоксициллин/клавуланат несовместим с некоторыми препаратами:

• Аллопуринол повышает риск кожной сыпи.
• Метотрексат — комбинация увеличивает его токсичность.
• Варфарин и другие антикоагулянты — возможно усиление антикоагулянтного эффекта.
• Пробенецид снижает почечную экскрецию амоксициллина.
• Оральные контрацептивы — возможна временная утрата эффективности.

Не рекомендуется смешивать раствор для инъекций с аминогликозидами в одном шприце или капельнице из-за физико-химической несовместимости.

¶Устойчивость и значение в медицине

Амоксициллин/клавуланат занимает важное место в амбулаторной и стационарной практике как препарат первого выбора при многих распространённых инфекциях. Однако широкое и не всегда обоснованное применение способствовало росту резистентности, в частности среди Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), против которых клавулановая кислота неэффективна. Это делает проблему рациональной антибиотикотерапии и контроля за назначением препарата актуальной.