Циклоспорин в капсулах¶

Циклоспорин в капсулах — лекарственная форма иммуносупрессивного препарата циклоспорина, предназначенная для приёма внутрь. Представляет собой мягкие желатиновые капсулы, содержащие раствор активного вещества в смеси масел и поверхностно-активных компонентов. Применяется главным образом для профилактики отторжения трансплантированных органов и лечения ряда аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний.

¶Общая характеристика

Циклоспорин — циклический полипептид из 11 аминокислот, выделенный из гриба Tolypocladium inflatum. Как лекарственное средство он относится к группе селективных иммуносупрессоров (ингибиторов кальциневрина). Молекула плохо растворима в воде, но хорошо — в липидах и органических растворителях, что определяет особенности его лекарственных форм.

Капсулы для приёма внутрь появились как альтернатива раствору для перорального применения и концентрированному раствору для инфузий. Именно пероральные формы сделали возможной длительную амбулаторную иммуносупрессию после трансплантации.

¶Состав и устройство

Типичная мягкая капсула содержит:

• активное вещество — циклоспорин в дозе 10, 25, 50 или 100 мг;
• основу-носитель — растительные масла, этанол, полиоксиэтилированное касторовое масло или иные солюбилизаторы;
• оболочку — желатин, глицерол, красители и замутнители.

Дозировки 25, 50 и 100 мг наиболее распространены. Капсулы выпускаются в блистерах и флаконах, хранятся при комнатной температуре, защищёнными от света и влаги.

¶История

Циклоспорин был открыт в 1970-х годах в лабораториях швейцарской компании Sandoz (ныне часть Novartis). Внедрение препарата в клиническую практику в начале 1980-х радикально повысило выживаемость трансплантатов почки, сердца и печени. Первоначально применялся в виде раствора и инфузий; позже были разработаны капсулы.

В 1990-х годах появилась микроэмульсионная форма капсул, обеспечивающая более предсказуемую и стабильную биодоступность. Это снизило вариабельность концентрации препарата в крови у разных пациентов и уменьшило риск отторжения и токсичности.

¶Механизм действия

Циклоспорин связывается с внутриклеточным белком циклофилином. Образовавшийся комплекс подавляет фермент кальциневрин, который необходим для активации транскрипционного фактора NF-AT. В результате блокируется синтез интерлейкина-2 и других цитокинов в Т-лимфоцитах, что угнетает их активацию и пролиферацию. Такой механизм избирательно подавляет клеточный иммунный ответ.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, лёгких, поджелудочной железы;
• лечение отторжения у пациентов, ранее получавших другие иммуносупрессоры;
• тяжёлый ревматоидный артрит (в ряде стран);
• тяжёлая форма псориаза;
• атопический дерматит при неэффективности стандартной терапии;
• нефротический синдром у детей;
• сухой кератоконъюнктивит и увеит (в отдельных формах);
• профилактика реакции «трансплантат против хозяина» при пересадке костного мозга.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь биодоступность циклоспорина варьирует от 20 до 50 % и зависит от состава пищи, состояния желудочно-кишечного тракта и индивидуальных особенностей пациента. Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5–2 часа. Препарат метаболизируется в печени системой цитохрома P450 (изофермент CYP3A4) и выводится преимущественно с желчью. Период полувыведения составляет около 6–20 часов.

Из-за узкого терапевтического окна и высокой вариабельности концентрации требуется регулярный мониторинг уровня препарата в крови.

¶Дозирование и приём

Дозу подбирают индивидуально, ориентируясь на концентрацию в крови и клинический ответ. Капсулы принимают внутрь, обычно два раза в сутки, желательно в одно и то же время, независимо от приёма пищи, но с соблюдением постоянного режима питания. Капсулы проглатывают целиком, не разжёвывая.

Перевод пациента с одной лекарственной формы или препарата на другой (например, с раствора на капсулы или между оригинальным и генерическим средством) должен проводиться под контролем врача с обязательным измерением концентрации в крови.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• нефротоксичность — повышение креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации;
• артериальная гипертензия;
• тремор, парестезии, головная боль;
• гиперплазия дёсен;
• гиперкалиемия, гипомагниемия;
• нарушения функции печени;
• повышенный риск инфекций и лимфопролиферативных заболеваний;
• гипертрихоз, акне.

Риск и выраженность побочных эффектов зависят от дозы и концентрации препарата в крови, поэтому мониторинг является обязательным.

¶Лекарственные взаимодействия

Циклоспорин взаимодействует с множеством препаратов, поскольку метаболизируется через CYP3A4:

• ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, некоторые блокаторы кальциевых каналов, грейпфрутовый сок) повышают концентрацию циклоспорина;
• индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают её;
• совместный приём с другими нефротоксичными средствами (аминогликозиды, амфотерицин B) усиливает повреждение почек;
• статины повышают риск миопатии.

¶Особые указания

Препарат применяется только по назначению врача-специалиста (трансплантолога, нефролога, ревматолога, дерматолога). Во время лечения необходимы регулярный контроль артериального давления, функции почек и печени, уровня электролитов, а также периодическое измерение концентрации циклоспорина в крови. Вакцинация живыми вакцинами при иммуносупрессии противопоказана.

При беременности и в период грудного вскармливания решение о применении принимается индивидуально с учётом соотношения пользы и риска.

¶Формы выпуска и аналоги

Помимо капсул, циклоспорин выпускается в виде раствора для приёма внутрь, концентрата для инфузий, а также глазных капель и мазей. Существуют оригинальный препарат и многочисленные генерические аналоги. Микроэмульсионные и немодифицированные формы капсул не всегда взаимозаменяемы, что требует осторожности при переходе между ними.