ИРИНОРМ Рино в химиотерапии¶

Иринотекан (торговые наименования — Иринорм, Кампто, Ириноксан) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов топоизомеразы I, применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. «ИРИНОРМ Рино» — торговое наименование иринотекана гидрохлорида в форме раствора для инфузий, выпускаемое рядом фармацевтических компаний. Действующее вещество представляет собой полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида, выделенного из древесины китайского дерева Camptotheca acuminata.

¶История и происхождение

Камптотецин был впервые выделен в 1966 году группой исследователей под руководством Монро Уолла и Мансура Ванни из растения Camptotheca acuminata. Первоначальные клинические испытания самого камптотецина были прекращены из-за высокой токсичности и нестабильности молекулы. В 1980-х годах было установлено, что мишенью камптотецинов является фермент топоизомераза I, участвующий в репликации ДНК. Это открытие возобновило интерес к классу.

Иринотекан был синтезирован в 1980-х годах в Японии и одобрен для клинического применения в 1994 году (в США — в 1996 году). Препарат вошёл в клиническую практику как средство второй линии при колоректальном раке, а позднее — и в схемы первой линии в комбинации с другими цитостатиками.

¶Механизм действия

Иринотекан является пролекарством: в организме он гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита SN-38, который в десятки и сотни раз превосходит исходное соединение по цитотоксичности. SN-38 связывается с комплексом «топоизомераза I — ДНК» и препятствует повторному соединению одноцепочечных разрывов ДНК, возникающих в ходе репликации. Это приводит к накоплению нерепарируемых повреждений ДНК, остановке клеточного цикла в S-фазе и апоптозу опухолевых клеток.

Метаболизируется иринотекан преимущественно в печени ферментами системы цитохрома P450, в частности CYP3A4. Инактивация SN-38 происходит путём глюкуронирования под действием фермента UGT1A1. Полиморфизм гена UGT1A1 (в частности, вариант UGT1A1\28*) связан с повышенным риском тяжёлой нейтропении и диареи.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению иринотекана:

• метастатический колоректальный рак — в комбинации с фторурацилом и лейковорином (схема FOLFIRI) либо с оксалиплатином (FOLFOXIRI), а также в монотерапии;
• метастатический рак поджелудочной железы — в составе схемы FOLFIRINOX;
• мелкоклеточный рак лёгкого — в комбинации с препаратами платины;
• рак желудка, пищевода, шейки матки, яичников — в составе комбинированных режимов.

¶Лекарственные формы и дозирование

Иринотекан выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий. Препарат вводится внутривенно капельно, обычно в течение 90 минут, с интервалами 2–3 недели. Дозировка подбирается индивидуально с учётом площади поверхности тела, функции печени, предшествующей терапии и гематологических показателей. Существуют также липосомальные и пегилированные формы, а также пероральные формы, применяемые в отдельных странах.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности иринотекана включает:

• Поздняя диарея — наиболее характерный побочный эффект, развивающийся через 24 часа и более после введения; связана с накоплением SN-38 в кишечнике. Требует применения лоперамида и инфузионной терапии.
• Миелосупрессия — нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
• Ранний холинергический синдром — диарея, потливость, спазмы в животе во время или сразу после инфузии; купируется атропином.
• Гепатотоксичность, алопеция, астения, тошнота, рвота.

При тяжёлой диарее или нейтропении дозу препарата снижают или терапию откладывают.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения иринотекан быстро распределяется в тканях. Период полувыведения активного метаболита SN-38 составляет около 10–20 часов. Выводится преимущественно с желчью и мочой. Почечная недостаточность и гипербилирубинемия могут требовать коррекции дозы. Пациентам с синдромом Жильбера и носителям аллеля UGT1A1\28* рекомендуется генотипирование перед началом терапии.

¶Безопасность и взаимодействия

Иринотекан взаимодействует с индукторами и ингибиторами CYP3A4: например, кетоконазол повышает концентрацию препарата, а рифампицин и противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин) — снижают. Совместное применение с живыми вакцинами противопоказано. Аторвастатин и некоторые другие препараты могут изменять метаболизм. Во время лечения необходимо контролировать картину крови, функцию печени и водно-электролитный баланс.

¶Значение в онкологии

Иринотекан входит в перечень основных противоопухолевых средств Всемирной организации здравоохранения и в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ. Схема FOLFIRI остаётся одним из стандартов первой и второй линии терапии метастатического колоректального рака. Появление дженериков, в том числе под торговыми марками «Иринорм», «Ириноксан» и других, расширило доступность препарата. Современные исследования направлены на поиск биомаркеров чувствительности и на разработку пероральных и таргетных форм.