Арипипразол как антипсихотический препарат¶

Арипипразол — синтетическое лекарственное средство класса атипичных (второго поколения) антипсихотиков, применяемое главным образом в психиатрии для лечения шизофрении, биполярного расстройства и ряда других состояний. Химически представляет собой производное хинолинона (7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон). Препарат известен под международным непатентованным наименованием арипипразол и выпускается под торговыми названиями, среди которых наиболее распространено «Абилифай» (производитель — японская компания Otsuka Pharmaceutical). Отличительная особенность молекулы — частичный агонизм к дофаминовым рецепторам D2, что выделяет арипипразол среди большинства антипсихотиков.

¶История и разработка

Арипипразол был синтезирован в 1988 году в исследовательских лабораториях японской фармацевтической компании Otsuka Pharmaceutical. Задача разработки состояла в поиске антипсихотика с более благоприятным профилем переносимости, чем у препаратов первого поколения (галоперидол, хлорпромазин), которые часто вызывали экстрапирамидные расстройства. Одновременно ставилась цель уменьшить метаболические побочные эффекты, характерные для некоторых атипичных антипсихотиков.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2002 года для лечения шизофрении. В дальнейшем показания расширялись: в 2004 году — для терапии острого маниакального состояния при биполярном расстройстве, позднее — для поддерживающего лечения биполярного расстройства, а также в качестве дополнения к антидепрессантам при большом депрессивном расстройстве. В России арипипразол зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Механизм действия

Терапевтический эффект арипипразола связывают прежде всего с модуляцией дофаминовой нейропередачи в мезолимбической и мезокортикальной системах головного мозга. Ключевая особенность — частичный агонизм в отношении рецепторов D2: препарат действует как агонист при низком уровне эндогенного дофамина и как антагонист — при высоком. Такая «стабилизирующая» активность объясняет как антипсихотическое действие, так и относительно низкую частоту экстрапирамидных нарушений и гиперпролактинемии.

Арипипразол также проявляет:

• частичный агонизм к серотониновым рецепторам 5-HT1A;
• антагонизм к рецепторам 5-HT2A;
• умеренный антагонизм к гистаминовым H1- и адренергическим α1-рецепторам (что связано с седативным и гипотензивным эффектами);
• слабое сродство к мускариновым холинорецепторам, чем объясняется меньшая выраженность антихолинергических побочных реакций.

Период полувыведения активного метаболита дегидроарипипразола составляет около 75 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Показания и применение

Основные одобренные показания к применению:

Препарат выпускается в форме таблеток, таблеток для рассасывания, раствора для инъекций (для купирования острого возбуждения) и инъекций пролонгированного действия. Дозировки подбираются индивидуально, обычно в диапазоне 10–30 мг в сутки внутрь.

¶Побочные эффекты и безопасность

Профиль переносимости арипипразола считается относительно благоприятным, однако он не лишён нежелательных реакций. Наиболее частые: акатизия (неусидчивость), головная боль, бессонница, тревожность, тошнота, запор, сонливость. Акатизия нередко становится причиной отказа от терапии и требует коррекции.

К серьёзным нежелательным явлениям относятся:

• нейролептический злокачественный синдром (редко, но потенциально опасен);
• удлинение интервала QT на ЭКГ;
• метаболические нарушения — увеличение массы тела, гипергликемия, дислипидемия (выражены слабее, чем у оланзапина, но требуют контроля);
• поздняя дискинезия при длительном приёме;
• ортостатическая гипотензия.

У пожилых пациентов с деменцией антипсихотики, включая арипипразол, повышают риск цереброваскулярных осложнений и смертности, поэтому применение в этой группе ограничено. Препарат противопоказан при гиперчувствительности к компонентам. При беременности и в период грудного вскармливания назначается только при явном превышении пользы над риском.

¶Лекарственные взаимодействия

Арипипразол метаболизируется преимущественно ферментами CYP2D6 и CYP3A4. Ингибиторы этих ферментов (например, кетоконазол, хинидин, некоторые антидепрессанты) могут повышать концентрацию препарата в крови, а индукторы (карбамазепин) — снижать её. Одновременный приём с другими средствами, удлиняющими интервал QT, требует осторожности. Алкоголь и препараты, угнетающие центральную нервную систему, усиливают седативное действие.

¶Место в клинической практике

Арипипразол входит в число наиболее назначаемых атипичных антипсихотиков благодаря сочетанию эффективности, удобства дозирования (один приём в сутки) и относительно умеренных метаболических побочных эффектов. Клинические руководства ряда стран включают его в перечень препаратов первой линии при шизофрении наряду с рисперидоном, оланзапином и кветиапином. Инъекционная форма пролонгированного действия применяется у пациентов с низкой приверженностью к лечению. При этом выбор конкретного антипсихотика остаётся индивидуальным и учитывает переносимость, сопутствующие заболевания и предпочтения пациента.