Кветиапин как атипичный антипсихотик¶

Кветиапин — синтетическое лекарственное средство класса атипичных (второго поколения) антипсихотиков, производное дибензотиазепина. Применяется преимущественно при шизофрении, биполярном расстройстве и ряде других психических нарушений. Химическое название — 2-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси]этанол; эмпирическая формула C₂₁H₂₅N₃O₂S. Международное непатентованное наименование — quetiapine; торговые названия включают «Сероквель», «Кветиапин», «Кетилепт» и другие. Вещество относится к группе дибензотиазепиновых антипсихотиков наряду с клозапином, оланзапином и другими.

¶История и разработка

Кветиапин был синтезирован в конце 1980-х годов в компании Astra AB (позднее вошедшей в AstraZeneca). Препарат разрабатывался как аналог клозапина — первого атипичного антипсихотика, эффективного при резистентной шизофрении, но обладающего опасным побочным эффектом в виде агранулоцитоза. Задача состояла в сохранении широкого спектра действия клозапина при снижении риска гематологических осложнений. Кветиапин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1997 году для лечения шизофрении; позднее показания расширились на биполярное расстройство. В России препарат зарегистрирован с конца 1990-х годов и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с широким набором рецепторов центральной нервной системы:

• антагонизм к серотониновым рецепторам 5-HT₂A (основной механизм атипичности);
• блокада дофаминовых рецепторов D₂ (преимущественно в мезолимбической системе);
• антагонизм к гистаминовым H₁-рецепторам (объясняет седативный эффект и сонливость);
• блокада α₁-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия);
• слабое сродство к мускариновым холинорецепторам.

Соотношение серотониновой и дофаминовой блокады определяет относительно низкий риск экстрапирамидных расстройств по сравнению с типичными нейроплептиками. Действие на рецепторы зависит от дозы: в малых дозах преобладает антигистаминный и седативный эффект, в средних — антидепрессивный и анксиолитический, в высоких — собственно антипсихотический.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

В клинической практике кветиапин иногда назначается вне официальных показаний (off-label) при генерализованном тревожном расстройстве, бессоннице, посттравматическом стрессовом расстройстве, а также при агрессивном поведении у пациентов с деменцией. Такое применение ограничено из-за побочных эффектов и неоднозначных данных об эффективности.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь кветиапин быстро всасывается; биодоступность составляет около 9 % из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Период полувыведения — около 6–7 часов у взрослых; у пожилых он удлиняется. Метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Выводится главным образом через почки в виде метаболитов. Пища существенно не влияет на общую биодоступность, но может замедлять всасывание.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций кветиапина включает:

• сонливость и седацию — наиболее частый эффект;
• сухость во рту, головокружение, ортостатическую гипотензию;
• метаболические нарушения: увеличение массы тела, гипергликемию, дислипидемию;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме;
• повышение уровня печёночных ферментов;
• злокачественный нейролептический синдром (редко);
• позднюю дискинезию (при длительном приёме).

Метаболические побочные эффекты требуют регулярного контроля массы тела, уровня глюкозы и липидов крови. При резкой отмене возможно развитие синдрома отмены, поэтому дозу снижают постепенно.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку кветиапин метаболизируется через CYP3A4, его концентрацию повышают ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок), а понижают индукторы (карбамазепин, фенитоин, рифампицин). Совместный приём с другими средствами, угнетающими центральную нервную систему, усиливает седацию. Комбинация с препаратами, удлиняющими интервал QT, увеличивает риск аритмий.

¶Формы выпуска и дозирование

Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, дозировкой 25, 100, 150, 200 и 300 мг, а также в форме таблеток пролонгированного действия. Дозировка подбирается индивидуально, начиная с минимальной с постепенным повышением. Суточная доза при шизофрении обычно составляет 300–750 мг, при биполярной депрессии — 300 мг. Кратность приёма зависит от формы: обычные таблетки принимают 2 раза в сутки, пролонгированные — 1 раз.

¶Статус и регулирование

Кветиапин входит в список рецептурных препаратов во всех странах. В Российской Федерации он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также в списки сильнодействующих веществ, подлежащих предметно-количественному учёту. Отпускается строго по рецепту врача. Бесконтрольное применение без назначения специалиста связано с риском серьёзных побочных эффектов и формирования зависимости психологического характера.