Кветиапин: атипичный антипсихотик¶

Кветиапин — атипичный антипсихотик (нейролептик второго поколения), применяемый преимущественно для лечения шизофрении, биполярного расстройства и в качестве вспомогательного средства при депрессивных состояниях. Химически представляет собой дибензотиазепиновое производное, близкое по структуре к клозапину. Международное непатентованное наименование — quetiapine; среди распространённых торговых названий — «Сероквель». Выпускается в форме таблеток с немедленным и пролонгированным высвобождением для приёма внутрь.

¶История и разработка

Кветиапин был синтезирован в конце 1980-х годов в исследовательских лабораториях компании Astra (впоследствии AstraZeneca). Задача разработки состояла в создании антипсихотика, который сочетал бы эффективность клозапина при меньшем риске гематологических осложнений. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1997 году для лечения шизофрении. Позднее показания расширились: в 2004 году — для терапии маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве, затем — для депрессивных эпизодов в рамках того же расстройства и для поддерживающей терапии. В России препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Терапевтический эффект кветиапина связывают с антагонизмом к нескольким подтипам рецепторов:

• Серотониновые рецепторы — выраженное блокирующее действие на 5-HT2A и 5-HT2C.
• Дофаминовые рецепторы — умеренный антагонизм к D2, а также связывание с D1 и D3.
• Адренергические рецепторы — блокада α1 и α2, что объясняет часть побочных эффектов.
• Гистаминовые рецепторы — сильное связывание с H1, приводящее к седации и сонливости.
• Мускариновые рецепторы — умеренное антихолинергическое действие.

Относительно слабое и транзиторное связывание с D2-рецепторами в стриатуме считается причиной сравнительно низкой частоты экстрапирамидных расстройств по сравнению с типичными нейролептиками. Метаболит норкветиапин обладает собственной фармакологической активностью и вносит вклад в общий эффект.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь кветиапин быстро всасывается; пища существенно не влияет на биодоступность. Период полувыведения составляет около 6–7 часов, что требует приёма несколько раз в сутки для формы с немедленным высвобождением. Пролонгированная форма (XR) обеспечивает более стабильную концентрацию и приём один раз в сутки. Препарат интенсивно метаболизируется в печени, главным образом изоферментом CYP3A4. Это определяет клинически значимые взаимодействия: индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин) снижают концентрацию кветиапина, а ингибиторы (кетоконазол и подобные) — повышают.

¶Показания и применение

Основные показания к назначению:

Дозировка подбирается индивидуально, начиная с низких значений с постепенным повышением (титрацией) для снижения риска ортостатической гипотензии и седации. При шизофрении терапевтический диапазон обычно составляет 300–750 мг в сутки; при биполярной депрессии применяют меньшие дозы — около 300 мг.

¶Побочные эффекты и риски

Профиль нежелательных реакций кветиапина определяется его рецепторным профилем:

• Седация и сонливость — наиболее частый эффект, особенно в начале терапии.
• Метаболические нарушения — прибавка массы тела, повышение уровня глюкозы и липидов; требует регулярного мониторинга.
• Ортостатическая гипотензия и головокружение, связанные с α1-блокадой.
• Сухость во рту, запоры — следствие антихолинергического действия.
• Удлинение интервала QT — риск, требующий осторожности при сердечно-сосудистых заболеваниях.
• Экстрапирамидные симптомы — редки, но возможны, особенно в высоких дозах.
• Злокачественный нейролептический синдром — редкое, но опасное осложнение, описанное для всего класса.

У пожилых пациентов с деменцией антипсихотики, включая кветиапин, повышают риск цереброваскулярных событий и смертности, что отражено в предупреждениях регуляторов. При беременности и в период грудного вскармливания назначение требует взвешенной оценки соотношения пользы и риска.

¶Место в терапии и критика

Кветиапин относится к наиболее назначаемым атипичным антипсихотикам благодаря широкому спектру показаний и относительно благоприятному неврологическому профилю. Вместе с тем его метаболические риски и седативное действие ограничивают применение у части пациентов. В ряде стран препарат используется вне официальных показаний — например, при бессоннице или тревожных расстройствах, что вызывает дискуссии в медицинском сообществе из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска в таких случаях. Сравнительные исследования показывают, что по эффективности при шизофрении кветиапин сопоставим с другими антипсихотиками второго поколения, но уступает некоторым из них по метаболической безопасности.