Гистаминовые рецепторы и их функции¶

Гистаминовые рецепторы — это класс метаботропных рецепторов, сопряжённых с G-белками, которые связываются с биогенным амином гистамином и опосредуют его физиологические эффекты в организме человека и животных. Известны четыре подтипа — H1, H2, H3 и H4, различающиеся по локализации, механизму передачи сигнала и функциям. Гистамин синтезируется из аминокислоты гистидина путём декарбоксилирования и высвобождается преимущественно из тучных клеток и базофилов при аллергических и воспалительных реакциях, а также выполняет роль нейромедиатора в центральной нервной системе.

¶Подтипы рецепторов

¶H1-рецепторы

H1-рецепторы сопряжены с Gq-белком и при активации повышают внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Они локализуются в гладких мышцах бронхов и сосудов, эндотелии, а также в нейронах. Их возбуждение вызывает сокращение бронхов, расширение мелких сосудов, повышение проницаемости капилляров, зуд и боль. Именно с H1-рецепторами связано большинство симптомов аллергии. Блокаторы H1-рецепторов (антигистаминные препараты первого и второго поколения) применяются при крапивнице, аллергическом рините и конъюнктивите.

¶H2-рецепторы

H2-рецепторы связаны с Gs-белком и активируют аденилатциклазу, повышая уровень циклического аденозинмонофосфата. Основная их функция — стимуляция секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Они также присутствуют в миокарде, где участвуют в регуляции частоты и силы сердечных сокращений. Антагонисты H2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин, фамотидин) длительное время использовались для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеального рефлюкса.

¶H3-рецепторы

H3-рецепторы преобладают в центральной и периферической нервной системе. Они работают как пресинаптические ауторецепторы и через Gi/o-белок подавляют высвобождение не только гистамина, но и других нейромедиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина, серотонина. Это делает их участниками регуляции сна и бодрствования, внимания, памяти, аппетита и болевой чувствительности. Антагонисты H3 рассматриваются как перспективные средства при нарколепсии, когнитивных нарушениях и ожирении.

¶H4-рецепторы

H4-рецепторы обнаружены главным образом на клетках иммунной системы: эозинофилах, тучных клетках, базофилах, дендритных клетках и Т-лимфоцитах. Они модулируют хемотаксис, продукцию цитокинов и высвобождение медиаторов воспаления, участвуя в патогенезе аутоиммунных и аллергических заболеваний. Синтезированы селективные лиганды H4, изучаемые при атопическом дерматите, астме и воспалительных заболеваниях кишечника.

¶Механизмы передачи сигнала

Все четыре подтипа относятся к суперсемейству рецепторов, сопряжённых с G-белками, и имеют характерную семиспиральную трансмембранную структуру. Различие эффектов определяется типом связанного G-белка:

¶Клиническое значение

Фармакология гистаминовых рецепторов лежит в основе нескольких крупных групп лекарственных средств. Антигистаминные препараты блокируют H1-рецепторы и облегчают аллергические симптомы. Блокаторы H2 снижают кислотность желудочного сока. Антагонисты H3 и H4 находятся на стадии клинических исследований. Кроме того, сама молекула гистамина используется как диагностическое средство в провокационных тестах, а её избыточная продукция при мастоцитозе и анафилаксии требует неотложной терапии.

¶История изучения

Понятие о гистаминовых рецепторах сформировалось в середине XX века. В 1966 году Эшли и Стивенсон предложили разделение рецепторов на H1 и H2 на основании различий в действии антагонистов. В 1972 году Блэк и коллеги подтвердили существование H2-рецепторов, за что Блэк получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1988 году. H3-рецептор был описан в 1983 году Аррангом и Шварцем, а H4-рецептор клонирован в 2000 году группой О'Дауда. Клонирование всех четырёх подтипов позволило точно определить их структуру и создать селективные лиганды.