Антифолат — препараты фолиевой кислоты¶

Антифолаты — группа лекарственных средств и химических соединений, которые блокируют действие фолиевой кислоты (витамина B9) и её производных в организме. Фолиевая кислота в форме тетрагидрофолата участвует в переносе одноуглеродных групп, необходимых для синтеза нуклеотидов (тимидилата и пуринов) и некоторых аминокислот. Нарушение этих процессов тормозит деление клеток, поэтому антифолаты применяют главным образом как противоопухолевые, противомикробные и противовоспалительные препараты.

¶Механизм действия

Фолиевая кислота восстанавливается ферментом дигидрофолатредуктазой (DHFR) сначала в дигидрофолат, затем в тетрагидрофолат — активную коферментную форму. Тетрагидрофолат участвует в переносе метильных групп и в превращении дезоксиуридинмонофосфата в тимидинмонофосфат, а также в синтезе пуриновых оснований. Блокировка любого из этих звеньев лишает клетку строительных блоков для ДНК и РНК.

Антифолаты делят на два типа:

• Прямые ингибиторы DHFR — конкурируют с дигидрофолатом за активный центр фермента (метотрексат, аминоптерин, пириметамин, триметоприм).
• Антиметаболиты, действующие на другие ферменты фолатного цикла — например, аналоги глутаминовой кислоты (пеметрексед), подавляющие тимидилатсинтазу и другие ферменты.

¶История

Первым антифолатом стал аминоптерин, синтезированный в 1940-х годах. Его противоопухолевое действие обнаружил Сидни Фарбер в 1947 году: препарат вызывал ремиссию при остром лейкозе у детей. В 1949 году был получен метотрексат — менее токсичный аналог аминоптерина, который до сих пор остаётся одним из базовых цитостатиков. В 1950-х годах появились пириметамин (противомалярийное и противопротозойное средство) и триметоприм (антибактериальный компонент). Позже были созданы пеметрексед (2004) и пралатрексат (2009) для терапии отдельных опухолей.

¶Основные препараты

¶Применение

¶Онкология

Метотрексат и пеметрексед входят в схемы лечения лейкозов, лимфом, рака молочной железы, лёгких, мочевого пузыря, головы и шеи. Высокие дозы метотрексата применяют при остеосаркоме. Действие основано на подавлении деления быстро пролиферирующих опухолевых клеток.

¶Аутоиммунные заболевания

В низких дозах метотрексат используют при ревматоидном артрите, псориазе, болезни Крона и других аутоиммунных состояниях. Здесь эффект связан не только с цитостатическим действием, но и с противовоспалительным влиянием на иммунные клетки.

¶Инфекции

Триметоприм и пириметамин блокируют DHFR микроорганизмов. Триметоприм в комбинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол) применяют при инфекциях мочевыводящих путей, дыхательных путей, а также при пневмоцистной пневмонии. Пириметамин используют при токсоплазмозе и в составе противомалярийных схем.

¶Побочные эффекты

Поскольку антифолаты подавляют деление всех быстро обновляющихся клеток, типичны:

• угнетение костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
• поражение слизистых оболочек (стоматит, диарея);
• гепатотоксичность и нефротоксичность (особенно у метотрексата в высоких дозах);
• тератогенное действие — противопоказаны при беременности.

Для снижения токсичности применяют фолинат кальция (лейковорин) — восстановленную форму фолата, которая обходит блокированный DHFR и «спасает» нормальные клетки. Это позволяет использовать высокие дозы метотрексата.

¶Устойчивость и взаимодействия

Опухолевые клетки могут приобретать устойчивость к антифолатам за счёт усиления экспрессии DHFR, мутаций фермента или снижения транспорта препарата внутрь клетки. Некоторые нестероидные противовоспалительные средства и пробенецид замедляют выведение метотрексата, повышая его токсичность. Антагонизм возможен при одновременном приёме фолиевой кислоты и её производных.

¶Значение

Антифолаты стали первым классом противоопухолевых препаратов, доказавших принципиальную возможность лекарственного подавления роста опухоли. Они остаются востребованными в онкологии, ревматологии и инфектологии. Изучение их механизма заложило основы современной химиотерапии и понимания роли фолатного обмена в делении клеток.