Антиметаболиты в противоопухолевой терапии¶

Антиметаболиты в противоопухолевой терапии — класс цитостатических лекарственных препаратов, структурно близких к естественным метаболитам клетки (нуклеотидам, фолатам, аминокислотам) и способных замещать их в биохимических реакциях, блокируя синтез ДНК и РНК. Применяются для лечения ряда злокачественных опухолей, в том числе лейкозов, лимфом, рака молочной железы, желудка, кишечника и лёгких.

¶Механизм действия

Антиметаболиты действуют преимущественно на клетки в S-фазе митотического цикла, то есть в период синтеза ДНК. Молекула препарата по строению напоминает нормальный субстрат, но отличается от него так, что фермент не может завершить реакцию. Возникают два эффекта:

• конкурентное ингибирование — препарат занимает активный центр фермента и вытесняет природный метаболит;
• синтез дефектных макромолекул — аномальный нуклеотид встраивается в цепь ДНК или РНК, нарушая её структуру и репликацию.

Результат — остановка деления и гибель клетки. Поскольку опухолевые ткани делятся интенсивнее большинства здоровых, препараты оказывают относительно избирательное действие, однако быстро пролиферирующие нормальные ткани (костный мозг, эпителий кишечника, слизистая рта, волосяные фолликулы) также страдают — отсюда типичные побочные эффекты.

¶Основные группы

Метотрексат — один из первых противоопухолевых препаратов, вошедших в клиническую практику (конец 1940-х годов). Он ингибирует дигидрофолатредуктазу, что блокирует восстановление фолатов и синтез тимидилата. 5-фторурацил превращается в клетке в активные метаболиты, которые ингибируют тимидилатсинтазу и встраиваются в РНК.

¶Применение

Антиметаболиты используются как в монотерапии, так и в комбинированных схемах:

• гемобластозы — острые лейкозы, лимфомы (цитарабин, метотрексат в высоких дозах);
• солидные опухоли — рак молочной железы, желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы (5-фторурацил, гемцитабин);
• немелкоклеточный рак лёгкого и мезотелиома — пеметрексед.

Метотрексат в низких дозах применяется также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз), что выходит за рамки онкологии.

¶Побочные эффекты и резистентность

Основные нежелательные реакции связаны с подавлением кроветворения (миелосупрессия), поражением слизистых оболочек (мукозит, стоматит), тошнотой, выпадением волос. Некоторые препараты обладают специфической токсичностью: цитарабин — нейротоксичностью при высоких дозах, пеметрексед — нефротоксичностью.

Опухолевые клетки способны развивать резистентность несколькими путями: усиление экспрессии фермента-мишени, снижение активности транспортеров, доставляющих препарат внутрь клетки, повышение эффективности систем репарации ДНК. Для преодоления резистентности применяют комбинации с другими цитостатиками и таргетными агентами.

¶Значение

Антиметаболиты остаются базовым компонентом многих протоколов химиотерапии на протяжении более семидесяти лет. Их сочетают с производными платины, антрациклинами, таксанами и моноклональными антителами. Современные исследования направлены на создание пероральных форм, пролекарств с избирательной активацией в опухоли и препаратов, обходящих известные механизмы резистентности.