Сидни Фарбер и первые антифолаты¶

Сидни Фарбер (англ. Sidney Farber; 1903–1973) — американский патолог и педиатр, основатель детской онкологии как самостоятельной клинической дисциплины. Известен прежде всего как автор первой успешной химиотерапевтической стратегии лечения лейкоза у детей: в 1948 году он применил аминоптерин — антагонист фолиевой кислоты — и добился временной ремиссии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Этот результат считается отправной точкой современной противоопухолевой химиотерапии и одновременно первым практическим применением класса препаратов, позднее названных антифолатами.

¶Предпосылки открытия

До середины 1940-х годов детский лейкоз считался неизлечимым заболеванием с летальным исходом в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. Терапия ограничивалась переливанием крови и симптоматической поддержкой. В 1947 году Фарбер, работавший в Детской больнице Бостона и Гарвардской медицинской школе, обратил внимание на данные о том, что фолиевая кислота (витамин B9) стимулирует размножение клеток костного мозга. Наблюдения на животных и предварительные клинические сообщения указывали, что фолаты могут ускорять прогрессирование лейкоза.

Из этой гипотезы следовал контролируемый вывод: если фолиевая кислота поддерживает рост лейкозных клеток, то её антагонист должен этот рост подавлять. Логика была обратной по отношению к обычной витаминотерапии и противоречила распространённым тогда представлениям.

¶Аминоптерин и первый клинический результат

Фарбер использовал аминоптерин (4-аминоптероилглутаминовую кислоту) — соединение, синтезированное ранее как антагонист фолиевой кислоты и применявшееся в экспериментах на животных. Препарат блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, нарушая восстановление фолатов и синтез нуклеотидов, что особенно сильно сказывается на быстро делящихся клетках.

В 1948 году Фарбер и соавторы опубликовали в журнале The New England Journal of Medicine серию наблюдений: у детей с острым лимфобластным лейкозом после введения аминоптерина наступало резкое снижение числа бластных клеток в крови и костном мозге, уменьшались размеры печени и селезёнки. Ремиссии были временными — от нескольких недель до нескольких месяцев, — и полного излечения не достигалось, однако сам факт обратного развития болезни опровергал представление о её принципиальной некурабельности.

Публикация вызвала неоднозначную реакцию: часть специалистов сомневалась в устойчивости эффекта и указывала на токсичность препарата. Тем не менее работа положила начало систематическому поиску химических агентов против злокачественных новообразований.

¶Значение для онкологии

• Впервые было показано, что лекарственное вещество способно вызывать регрессию опухолевого процесса у человека.
• Возник класс антиметаболитов — препаратов, имитирующих естественные метаболиты и нарушающих обмен веществ в клетке.
• Аминоптерин стал предшественником метотрексата, который вошёл в клиническую практику в конце 1940-х — 1950-х годах и до сих пор применяется при лейкозах, лимфомах, ревматоидном артрите и ряде других заболеваний.
• Идея комбинированной химиотерапии, развитая последователями Фарбера, привела к созданию схем, обеспечивающих стойкую ремиссию у значительной части детей с острым лимфобластным лейкозом.

¶Антифолаты: развитие класса

Антифолаты — группа соединений, подавляющих метаболизм фолиевой кислоты. Помимо аминоптерина и метотрексата, к ним относят пеметрексед, применяемый при немелкоклеточном раке лёгкого и мезотелиоме, а также ряд экспериментальных препаратов. Механизм действия большинства из них связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы или других ферментов фолатного цикла, что нарушает синтез тимидилата и пуриновых нуклеотидов и тормозит деление клеток.

Побочные эффекты класса — угнетение кроветворения, поражение слизистых оболочек, гепатотоксичность — обусловлены тем же механизмом: от фолатного обмена зависят все быстро пролиферирующие ткани. Для снижения токсичности применяют фолинат кальция (лейковорин), восполняющий пул восстановленных фолатов в нормальных клетках.

¶Наследие

В 1947 году при поддержке благотворительной организации «Variety Club» Фарбер основал в Бостоне центр, позднее получивший название Института рака Даны — Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute), одного из ведущих онкологических научных и клинических учреждений США. Именем Фарбера названы премии и награды в области детской онкологии. Его работы заложили основу для последующего развития химиотерапии, а также для формирования представления о лейкозе как о заболевании, поддающемся лекарственному воздействию.