Тетрациклины: антибиотики широкого спектра¶

Тетрациклины — группа антибактериальных препаратов широкого спектра действия, относящихся к классу поликетидных антибиотиков. Основу их химической структуры составляет конденсированная четырёхциклическая система (нафтаценовое ядро), от которой и происходит название группы. Тетрациклины активны в отношении многих грамположительных и грамположительных бактерий, а также ряда внутриклеточных возбудителей, что исторически сделало их одним из наиболее востребованных классов антимикробных средств.

¶История открытия

Первый представитель группы — хлортетрациклин — был выделен в 1945 году из культуры почвенной бактерии Streptomyces aureofaciens американским микробиологом Бенджамином Дуггаром. Практически одновременно, в 1948 году, был описан окситетрациклин, полученный из Streptomyces rimosus. В 1953 году был синтезирован тетрациклин — соединение, давшее название всему классу.

В 1950-е и 1960-е годы тетрациклины применялись чрезвычайно широко, в том числе как стимуляторы роста в животноводстве, что привело к быстрому распространению устойчивости бактерий. Позднее были разработаны полусинтетические производные — доксициклин (1967) и миноциклин (1972), обладающие улучшенными фармакокинетическими свойствами. В 2005 году был одобрен тигециклин — представитель нового поколения (глицилциклинов), созданный для преодоления ряда механизмов резистентности.

¶Классификация

Тетрациклины подразделяют на несколько поколений:

¶Механизм действия

Тетрациклины действуют бактериостатически. Они связываются с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы и блокируют присоединение аминоацил-тРНК к акцепторному участку, что препятствует элонгации белковой цепи. В результате синтез бактериальных белков нарушается, и размножение микроорганизма подавляется. Поскольку тетрациклины избирательно действуют на 70S-рибосомы прокариот, они относительно мало влияют на 80S-рибосомы клеток человека.

¶Спектр активности

Тетрациклины активны в отношении:

• грамположительных кокков (в том числе некоторых штаммов стафилококков);
• грамотрицательных бактерий — Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Escherichia coli (части штаммов);
• внутриклеточных возбудителей — Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Borrelia;
• спирохет, в том числе возбудителя сифилиса;
• некоторых простейших (например, Balantidium coli);
• актиномицетов и ряда анаэробов.

Устойчивость к тетрациклинам распространена широко и чаще всего обусловлена приобретением генов tet, кодирующих efflux-насосы или белки, защищающие рибосому.

¶Применение в медицине

Основные показания к применению тетрациклинов включают:

• Инфекции, передающиеся половым путём — хламидиоз, микоплазмоз, негонорейные уретриты.
• Клещевые инфекции — болезнь Лайма, риккетсиозы (в том числе пятнистая лихорадка).
• Респираторные инфекции — обострения хронического бронхита, внебольничная пневмония (при подтверждённой чувствительности).
• Угревая сыпь — доксициклин и миноциклин применяются в низких дозах как противовоспалительные средства.
• Особо опасные инфекции — чума, холера, бруцеллёз (в комбинациях).
• Малярия — доксициклин используется для профилактики.

Доксициклин благодаря высокой биодоступности и длительному периоду полувыведения (около 18–22 часов) принимается один-два раза в сутки и является наиболее применяемым препаратом группы.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, диарея, эзофагит;
• фотосенсибилизация (особенно у доксициклина);
• окрашивание зубов в жёлто-серый цвет и нарушение роста костей у детей;
• гепатотоксичность при высоких дозах и внутривенном введении;
• кандидоз и дисбактериоз вследствие подавления нормальной микрофлоры.

Тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. Их не следует принимать одновременно с молочными продуктами, антацидами и препаратами кальция, железа, магния, поскольку эти вещества образуют с антибиотиком нерастворимые комплексы и снижают его всасывание.

¶Устойчивость и современное значение

Массовое и зачастую необоснованное применение тетрациклинов во второй половине XX века привело к формированию устойчивости у многих клинически значимых возбудителей. В связи с этим препараты первого поколения сегодня используются ограниченно. Однако доксициклин и миноциклин сохраняют позиции в лечении хламидийных, риккетсиозных и клещевых инфекций, а тигециклин применяется как резервное средство при осложнённых внутрибольничных инфекциях.

Тетрациклины остаются предметом научных исследований: изучаются их противовоспалительные, нейропротекторные и противоопухолевые свойства, а также новые производные, способные обходить известные механизмы резистентности.