Тетрациклин и доксициклин: антибиотики тетрациклинового ряда¶

Тетрациклин и доксициклин — антибактериальные препараты широкого спектра действия, относящиеся к группе тетрациклинов. Оба являются производными полициклической молекулы с четырьмя конденсированными шестичленными кольцами (нафтаценового ядра), откуда и происходит название группы. Тетрациклин был первым представителем класса, введённым в клиническую практику в конце 1940-х годов, а доксициклин — его полусинтетическим производным, появившимся в 1960-х. Препараты подавляют синтез белка в бактериальной клетке, связываясь с 30S-субъединицей рибосомы, и применяются при широком круге инфекций — от угревой сыпи до особо опасных инфекций.

¶История открытия

Тетрациклины были выделены из продуктов жизнедеятельности почвенных бактерий рода Streptomyces. В 1945 году Бенджамин Дуггар (компания Lederle Laboratories) получил хлортетрациклин (ауреомицин) из Streptomyces aureofaciens. В 1948 году был выделен окситетрациклин, а в 1953 году — собственно тетрациклин, структура которого оказалась самой простой из семейства. Это позволило наладить его полный химический синтез и последующую модификацию.

Доксициклин был получен в 1960-х годах как полусинтетическое производное окситетрациклина. Его ключевое отличие — более высокая липофильность, что обеспечило лучшую всасываемость в желудочно-кишечном тракте и более длительный период полувыведения. С этого момента доксициклин постепенно вытеснил тетрациклин из большинства клинических схем.

¶Химическое строение и механизм действия

Молекула тетрациклинов представляет собой нафтаценовое ядро с несколькими функциональными группами. Доксициклин отличается от тетрациклина отсутствием гидроксильной группы в положении C6 и наличием метильной и гидроксильной групп в положении C5. Эти незначительные изменения существенно влияют на фармакокинетику.

Механизм действия обоих препаратов одинаков: они обратимо связываются с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, блокируя присоединение аминоацил-тРНК к акцепторному участку. В результате нарушается элонгация полипептидной цепи, и синтез белка останавливается. Действие носит бактериостатический характер — бактерии не погибают сразу, а теряют способность размножаться.

Спектр активности охватывает грамположительные и грамотрицательные бактерии, внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, риккетсии), спирохеты и некоторые простейшие. Препараты не действуют на грибы и вирусы.

¶Сравнительные характеристики

Благодаря длительному периоду полувыведения доксициклин принимают реже, что повышает приверженность пациентов лечению. Кроме того, он лучше проникает в ткани и жидкости организма, включая предстательную железу и центральную нервную систему. Тетрациклин в значительной степени выводится почками в неизменённом виде, тогда как доксициклин метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью и калом, что делает его безопаснее при почечной недостаточности.

¶Применение

Основные показания к применению обоих препаратов:

• Инфекции дыхательных путей — пневмонии, вызванные Mycoplasma pneumoniae, обострения хронического бронхита.
• Урогенитальные инфекции — хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз.
• Инфекции кожи — угревая сыпь (акне), розацеа; доксициклин в субантибактериальных дозах применяется как противовоспалительное средство.
• Особо опасные инфекции — чума, туляремия, сибирская язва, бруцеллёз, риккетсиозы (в том числе сыпной тиф), болезнь Лайма.
• Зоонозы — лептоспироз, орнитоз.

Доксициклин также используется для профилактики малярии у путешественников и в схемах эрадикации Helicobacter pylori. Тетрациклин входит в состав комбинированных препаратов для местного применения при акне.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее характерные нежелательные реакции:

• Желудочно-кишечные расстройства — тошнота, диарея, эзофагит; риск эзофагита снижается при приёме с большим количеством воды в вертикальном положении.
• Фотосенсибилизация — повышенная чувствительность кожи к ультрафиолету, особенно выражена у доксициклина.
• Нарушение развития костей и зубов — препараты накапливаются в кальцифицирующихся тканях, вызывая необратимое окрашивание зубов в жёлто-серый цвет и замедление роста костей. По этой причине они противопоказаны детям до 8 лет и беременным.
• Вестибулярные нарушения — головокружение, атаксия (чаще при приёме доксициклина).
• Дисбактериоз и кандидоз — следствие подавления нормальной микрофлоры.

Тетрациклины образуют хелатные комплексы с ионами кальция, магния, железа и алюминия, поэтому их нельзя принимать одновременно с молоком, антацидами и препаратами железа — это резко снижает всасывание. Доксициклин в меньшей степени подвержен этому взаимодействию, но его также рекомендуется принимать отдельно от указанных средств.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к тетрациклинам распространена широко и обусловлена главным образом приобретением генов tet, кодирующих белки эффлюкса (выброса препарата из клетки) или рибосомной защиты. Гены часто локализуются на плазмидах и передаются между бактериями, в том числе разных видов. Перекрёстная резистентность между тетрациклином и доксициклином практически полная, поэтому при выявленной устойчивости оба препарата теряют эффективность. Для преодоления резистентности были разработаны препараты третьего поколения — тигециклин и омадациклин, применяемые в основном в стационарных условиях.

¶Правовой статус

В России и большинстве стран мира и тетрациклин, и доксициклин отпускаются по рецепту врача. Доксициклин включён Всемирной организацией здравоохранения в Перечень основных лекарственных средств — документ, определяющий минимальный набор препаратов, необходимых системе здравоохранения. Бесконтрольное применение антибиотиков способствует росту резистентности и рассматривается как глобальная проблема общественного здоровья.