Теризидон как антибиотик группы полимиксинов¶

Теризидон — антибактериальный лекарственный препарат, относящийся к группе полимиксинов (полимиксин E, или колистин). Представляет собой циклический полипептид, продуцируемый бактерией Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa). Применяется преимущественно при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам, в том числе при инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter и некоторыми энтеробактериями. В медицинской практике теризидон чаще известен под международным непатентованным наименованием колистин (колистиметат натрия — его пролекарственная форма).

¶История открытия

Полимиксины были открыты в 1947 году группой исследователей под руководством Бенджамина Дуггара и Селмана Ваксмана при изучении метаболитов почвенных бактерий. Колистин (полимиксин E) был выделен в 1949 году японскими учёными Кояма и соавторами из культуры Bacillus polymyxa var. colistinus. В 1950-х — 1960-х годах препарат широко применялся в клинической практике, однако из-за выраженной нефротоксичности и нейротоксичности был постепенно вытеснен более безопасными антибиотиками — аминогликозидами, бета-лактамами, фторхинолонами.

Интерес к колистину возродился в 2000-х годах в связи с распространением множественно-устойчивых (MDR) и панрезистентных грамотрицательных возбудителей, прежде всего карбапенем-устойчивых Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae. С этого времени колистин рассматривается как препарат резерва.

¶Химическая структура и механизм действия

Молекула колистина состоит из циклического гептапептида, соединённого с N-концевой жирнокислотной цепью (6-метилоктановой кислотой). Такая амфифильная структура обеспечивает взаимодействие с липидным бислоем внешней мембраны грамотрицательных бактерий.

Механизм действия связан с нарушением целостности цитоплазматической мембраны. Катионные участки молекулы связываются с отрицательно заряженными липополисахаридами внешней мембраны, вытесняют ионы кальция и магния, что приводит к дестабилизации мембраны, утечке внутриклеточного содержимого и гибели бактериальной клетки. В отношении грамположительных бактерий и анаэробов препарат неактивен, поскольку их мембрана не содержит липополисахаридов.

¶Классификация полимиксинов

Колистин выпускается в виде колистиметата натрия (пролекарство для парентерального введения) и колистина сульфата (для перорального и местного применения). Пероральная форма не всасывается в желудочно-кишечном тракте и используется для селективной деконтаминации кишечника и лечения кишечных инфекций.

¶Применение

Основные показания к применению колистина:

• Тяжёлые инфекции, вызванные карбапенем-устойчивыми грамотрицательными бактериями (вентилятор-ассоциированная пневмония, бактериемия, инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции).
• Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa при муковисцидозе (ингаляционная форма).
• Менингит и вентрикулит, вызванные MDR-возбудителями (интратекальное введение).
• Деколонизация кишечника при вспышках инфекций в отделениях интенсивной терапии.

Препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинации с другими антибиотиками (меропенем, рифампицин, тигециклин, амикацин) для усиления эффекта и предотвращения формирования резистентности.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основные нежелательные реакции:

• Нефротоксичность — наиболее значимое ограничение; проявляется повышением креатинина, протеинурией, в тяжёлых случаях — острой почечной недостаточностью. Частота достигает 20–40 % при парентеральном введении.
• Нейротоксичность — парестезии, головокружение, мышечная слабость, в редких случаях — нейромышечная блокада и апноэ.
• Реакции гиперчувствительности — сыпь, зуд, бронхоспазм при ингаляционном введении.

Дозу корректируют при нарушении функции почек; при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин требуется существенное снижение дозы или увеличение интервалов.

¶Резистентность

Устойчивость к колистину чаще всего связана с модификацией липополисахарида внешней мембраны — добавлением фосфоэтаноламина или 4-амино-4-дезокси-L-арабинозы, что снижает сродство препарата к мембране. Ключевую роль играют плазмидные гены семейства mcr (mcr-1 — mcr-10), впервые описанные в 2015 году в Китае. Эти гены способны горизонтально передаваться между бактериями разных видов, что создаёт серьёзную угрозу для клинической медицины.

Дополнительный механизм — хромосомные мутации в генах pmrAB, phoPQ, mgrB, приводящие к постоянной активации систем модификации ЛПС.

¶Значение в ветеринарии и сельском хозяйстве

Колистин долгое время использовался в животноводстве как стимулятор роста и для профилактики инфекций у свиней и птицы. Это способствовало распространению mcr-опосредованной резистентности. С 2017 года Всемирная организация здравоохранения отнесла колистин к категории критически важных антимикробных препаратов для медицины, а во многих странах (в том числе в России и Китае) его применение в качестве стимулятора роста запрещено.

¶Современный статус

Колистин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ. ВОЗ относит его к группе резервных антибиотиков (категория «Reserve» в классификации AWaRe). Назначение препарата рекомендуется ограничивать случаями, когда другие варианты терапии исчерпаны или неэффективны, а решение о применении принимать с участием клинического фармаколога и микробиолога. Оптимальные режимы дозирования (в частности, нагрузочная доза и продлённая инфузия) продолжают уточняться в клинических исследованиях.