Колистиметат натрия как антибиотик¶

Колистиметат натрия — это антибактериальный лекарственный препарат из группы полимиксинов, представляющий собой натриевую соль колистина метансульфоната — пролекарства природного полипептидного антибиотика колистина. Применяется преимущественно для лечения тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и карбапенем-резистентными энтеробактериями. Относится к резервным антимикробным средствам и входит в перечень жизненно важных лекарственных препаратов.

¶История и происхождение

Колистин был впервые выделен в 1947 году японскими исследователями К. Кояма и соавторами из культуры бактерии Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa), известной также как Bacillus colistinus. Это дало название как самому веществу, так и всей группе — полимиксинам, к которой относятся колистин A и колистин B, а также полимиксин B.

В 1950–1960-е годы колистин активно применялся в клинической практике, однако из-за выраженной нефротоксичности и нейротоксичности был постепенно вытеснен более безопасными антибиотиками — аминогликозидами, бета-лактамами и фторхинолонами. Интерес к препарату возродился в 2000-х годах на фоне распространения полирезистентных грамотрицательных возбудителей и дефицита новых эффективных средств.

Колистиметат натрия был разработан как более удобная для парентерального введения форма: сам колистин в виде сульфата применяется главным образом местно и перорально (для деконтаминации кишечника), тогда как метансульфонатное производное хорошо растворимо в воде и пригодно для внутривенной инфузии.

¶Химическая структура и механизм действия

Колистин представляет собой циклический декапептид, связанный с жирнокислотной цепью. Молекула содержит пять свободных аминогрупп, которые в колистиметате натрия сульфометилированы, что обеспечивает высокую растворимость и снижает токсичность при введении. В организме метансульфонатные группы отщепляются, высвобождая активный колистин.

Механизм действия основан на взаимодействии положительно заряженных участков молекулы с отрицательно заряженными фосфатными группами липида A — компонента липополисахарида (ЛПС) внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Это приводит к вытеснению ионов магния и кальция, дестабилизации мембраны, её повреждению и лизису клетки. Такой механизм, в отличие от многих других антибиотиков, не связан с проникновением внутрь клетки, что объясняет его сохранную активность против большинства полирезистентных штаммов. Колистин обладает бактерицидным действием, зависимым от концентрации.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий:

• Pseudomonas aeruginosa;
• Acinetobacter spp. (включая A. baumannii);
• Klebsiella pneumoniae, в том числе карбапенем-резистентные штаммы;
• Escherichia coli, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.;
• Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis.

Колистин не действует на грамположительные бактерии, анаэробы и грибы. Природная устойчивость характерна для Proteus spp., Serratia spp., Burkholderia cepacia и некоторых других микроорганизмов.

¶Применение в медицине

Основные показания к применению колистиметата натрия:

• тяжёлые инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными возбудителями (вентилятор-ассоциированная пневмония, бактериемия, сепсис, осложнённые инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции);
• инфекции у пациентов с муковисцидозом, вызванные P. aeruginosa (в ингаляционной форме);
• менингит и вентрикулит (интратекальное или интравентрикулярное введение в отдельных случаях).

Препарат применяется как в виде внутривенных инфузий (в форме колистиметата натрия), так и ингаляционно и перорально (колистина сульфат). Дозирование осуществляется с учётом массы тела, функции почек и чувствительности возбудителя. Из-за узкого терапевтического окна требуется терапевтический лекарственный мониторинг.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• нефротоксичность — повышение уровня креатинина, острая почечная недостаточность, особенно при одновременном применении с другими нефротоксичными средствами;
• нейротоксичность — парестезии, головокружение, слабость, в редких случаях нейромышечная блокада и апноэ;
• реакции в месте инъекции, бронхоспазм при ингаляции.

Частота побочных эффектов зависит от дозы, длительности терапии и сопутствующих заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

¶Устойчивость и регулирование

Устойчивость к колистину может быть хромосомной (мутации в генах pmrAB, phoPQ, mgrB) или плазмид-опосредованной — последняя связана с геном mcr-1, впервые описанным в 2015 году в Китае. Плазмидная передача устойчивости вызывает особую озабоченность, поскольку может быстро распространяться между видами бактерий.

В ветеринарии колистин долгое время использовался как стимулятор роста и для массовой профилактики инфекций у сельскохозяйственных животных, что способствовало росту резистентности. С 2016–2017 годов Всемирная организация здравоохранения и ряд стран (в том числе Китай, страны ЕС) ограничили или запретили такое применение. ВОЗ относит колистин к категории резервных антибиотиков (AWaRe, группа «Reserve»), применение которых должно быть ограничено случаями, когда другие средства неэффективны.

¶Значение

Колистиметат натрия остаётся одним из немногих препаратов, сохраняющих активность против карбапенем-резистентных грамотрицательных бактерий, которые ВОЗ включила в список приоритетных патогенов для разработки новых антибиотиков. Его рациональное использование — строго по показаниям, с мониторингом концентрации и функции почек — рассматривается как ключевая мера сдерживания дальнейшего распространения резистентности.