Дорзоламид как лекарственное средство¶

Дорзоламид — синтетическое лекарственное вещество, относящееся к классу ингибиторов карбоангидразы II типа. Применяется преимущественно в офтальмологии для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также в виде системных форм при отдельных состояниях. Химически представляет собой сульфонамидное производное тиенотиазина; по структуре и механизму действия близок к ацетазоламиду, но обладает более высокой селективностью к карбоангидразе II и лучше переносится при местном применении.

¶История и разработка

Дорзоламид был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов в рамках поиска местных (топических) ингибиторов карбоангидразы, пригодных для закапывания в глаз. Ранее применявшиеся системные ингибиторы (ацетазоламид, метазоламид) давали выраженные побочные эффекты: парестезии, утомляемость, метаболический ацидоз, нарушения со стороны почек и желудочно-кишечного тракта. Создание молекулы, действующей непосредственно в цилиарном теле при нанесении на конъюнктиву, позволило снизить системную нагрузку.

Препарат был выведен на рынок под торговым наименованием «Трусопт» (Trusopt) компанией Merck. Позднее появились комбинированные формы — например, с тимололом (Косопт), а также дженерики под международным непатентованным наименованием «дорзоламид». В 1990-х годах дорзоламид вошёл в клинические рекомендации по лечению открытоугольной глаукомы как препарат второй линии или как компонент комбинированной терапии.

¶Механизм действия

Карбоангидраза — фермент, катализирующий обратимую гидратацию углекислого газа с образованием бикарбонат-иона и протона. В цилиарном теле глаза этот фермент участвует в продукции водянистой влаги. Дорзоламид обратимо связывается с активным центром карбоангидразы II, блокируя её, что приводит к снижению секреции бикарбонатов, а вслед за этим — к уменьшению образования внутриглазной жидкости.

Ключевая особенность: препарат действует преимущественно на изоформу II, тогда как, например, ацетазоламид влияет на несколько изоформ. Это повышает избирательность и снижает вероятность системных эффектов при местном введении. Снижение внутриглазного давления при инстилляции дорзоламида составляет в среднем 15–22 % от исходного уровня; эффект развивается в течение 1–2 часов, достигает максимума через 2–4 часа и сохраняется до 8–12 часов.

¶Формы выпуска и применение

Основная лекарственная форма — 2 % раствор для местного применения во флаконах-капельницах. Существуют также формы пролонгированного действия и фиксированные комбинации:

Показания:

• открытоугольная глаукома;
• офтальмогипертензия;
• в качестве дополнения к бета-блокаторам или аналогам простагландинов, когда монотерапия недостаточна;
• предоперационная подготовка в отдельных офтальмологических вмешательствах.

Системные формы (таблетки) в ряде стран применялись ограниченно; в офтальмологической практике предпочтение отдаётся местному пути введения.

¶Побочные эффекты и противопоказания

При местном применении наиболее частые нежелательные реакции связаны с органом зрения и слизистой: жжение и покалывание сразу после закапывания, преходящее затуманивание зрения, слезотечение, ощущение инородного тела, блефарит, конъюнктивит, точечная кератопатия. Возможны головная боль, тошнота, горечь во рту, редко — аллергические реакции.

Системные эффекты при инстилляции встречаются реже, чем у ацетазоламида, но возможны: парестезии, утомляемость, депрессия, кожная сыпь, редко — нарушения со стороны крови. Дорзоламид, как и другие сульфонамиды, может вызывать реакции гиперчувствительности, вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона (крайне редко).

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к сульфонамидам;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• гиперхлоремический ацидоз;
• беременность и период лактации — с осторожностью, по назначению врача;
• детский возраст — безопасность у детей изучена недостаточно.

При длительном применении рекомендуется периодический контроль внутриглазного давления, состояния роговицы и, при наличии системных факторов риска, лабораторных показателей.

¶Место в терапии глаукомы

Глаукома — хроническое прогрессирующее заболевание, при котором повышенное внутриглазное давление приводит к повреждению зрительного нерва и необратимой потере поля зрения. Медикаментозное снижение давления — базовый метод лечения. Дорзоламид занимает нишу препаратов второй линии: его назначают при непереносимости или недостаточной эффективности бета-блокаторов и аналогов простагландинов, а также в комбинированных схемах.

Преимущества:

• отсутствие влияния на частоту сердечных сокращений и артериальное давление (в отличие от тимолола);
• возможность применения при бронхиальной астме и нарушениях проводимости сердца, когда бета-блокаторы противопоказаны;
• аддитивный эффект при сочетании с другими гипотензивными средствами.

Ограничения:

• необходимость частых инстилляций (2–3 раза в сутки) снижает приверженность лечению;
• местные побочные эффекты при длительном применении;
• более высокая стоимость по сравнению с некоторыми дженериками тимолола.

¶Фармакокинетика

При закапывании дорзоламид частично всасывается через конъюнктиву и носослёзный канал в системный кровоток. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5–2,5 часа. Связь с белками плазмы — около 33 %. Метаболизируется в печени с образованием неактивного метаболита N-дезэтилдорзоламида. Период полувыведения — около 4 месяцев для карбоангидразы эритроцитов (из-за медленного высвобождения из фермента), что объясняет длительное сохранение эффекта после отмены. Выводится преимущественно почками.

¶Комбинированные препараты

Фиксированная комбинация дорзоламида с тимололом позволяет уменьшить число инстилляций и повысить приверженность терапии. Тимолол снижает продукцию водянистой влаги через бета-адренорецепторы, дорзоламид — через карбоангидразу; эффекты суммируются. Такие комбинации выпускаются в виде растворов и гелей; существуют также формы без консервантов для пациентов с синдромом сухого глаза.

¶Аналоги и сравнение

Дорзоламид и бринзоламид близки по действию; выбор между ними часто определяется индивидуальной переносимостью и стоимостью.

¶Значение

Дорзоламид стал одним из первых местных ингибиторов карбоангидразы, внедрённых в широкую офтальмологическую практику. Его появление расширило возможности медикаментозного контроля внутриглазного давления у пациентов, которым не подходили бета-блокаторы, и заложило основу для создания комбинированных гипотензивных препаратов. Вещество включено в перечень жизненно важных лекарственных средств ряда стран и в клинические руководства по глаукоме.