Антипсихотические препараты при шизофрении¶

Антипсихотики (нейролептики) — класс психотропных лекарственных средств, основное действие которых заключается в устранении продуктивной психотической симптоматики: бреда, галлюцинаций, расстройств мышления и психомоторного возбуждения. При шизофрении они составляют основу биологической терапии и применяются как для купирования острых состояний, так и для длительной поддерживающей профилактики рецидивов.

¶История

Первый антипсихотик — хлорпромазин — был синтезирован во Франции в 1950 году и внедрён в психиатрическую практику в 1952 году. Его применение положило начало психофармакологии и позволило существенно сократить число пациентов, нуждающихся в постоянном пребывании в стационаре. В 1958 году появился галоперидол — высокоактивный препарат бутирофенонового ряда, до сих пор используемый при острых психозах.

В 1952 году было выдвинуто предположение о связи действия нейролептиков с блокадой дофаминовых рецепторов, а в 1975 году подтверждена корреляция между клинической дозой препарата и его сродством к D2-рецепторам. Это сформировало дофаминовую гипотезу шизофрении.

В 1959 году был синтезирован клозапин — первый препарат, эффективный при устойчивости к другим средствам. Однако после сообщений о тяжёлом агранулоцитозе в 1975 году он был временно изъят из оборота и вернулся в практику в конце 1980-х с обязательным контролем крови. С 1990-х годов разрабатываются атипичные антипсихотики: рисперидон (1993), оланзапин (1996), кветиапин (1997), арипипразол (2002).

¶Классификация

По химической структуре и профилю действия выделяют две основные группы.

¶Типичные (классические) антипсихотики

Для них характерно преимущественное блокирование D2-рецепторов и высокий риск экстрапирамидных расстройств: лекарственного паркинсонизма, острой дистонии, акатизии, поздней дискинезии.

¶Атипичные антипсихотики

К ним относят клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, амисульприд, зипрасидон, палиперидон. Они блокируют не только дофаминовые, но и серотониновые (5-HT2A) рецепторы, что снижает частоту экстрапирамидных нарушений. Побочные эффекты смещаются в метаболическую сферу: прибавка массы тела, гипергликемия, дислипидемия.

¶Механизм действия

Основу составляет блокада мезолимбических D2-рецепторов, устраняющая продуктивную симптоматику. Атипичные препараты дополнительно воздействуют на серотониновые, гистаминовые, адренергические и мускариновые рецепторы, что объясняет их седативный, гипотензивный и метаболический эффекты. Негативная и когнитивная симптоматика поддаётся лечению хуже.

¶Формы выпуска и способы введения

• Таблетки и капсулы для приёма внутрь.
• Растворы для внутримышечного и внутривенного введения — при возбуждении и отказе от приёма таблеток.
• Пролонгированные инъекции (депо-формы): галоперидол-деканоат, флупентиксол-деканоат, рисперидон-конста, палиперидон-пальмитат. Вводятся раз в 2–4 недели и применяются при низкой приверженности лечению.
• Пероральные пролонгированные формы.

¶Применение при шизофрении

Антипсихотики назначаются на всех этапах: купирующая терапия острого эпизода, долечивающая и противорецидивная поддерживающая. При первом эпизоде предпочтительны атипичные препараты в минимальных эффективных дозах. При терапевтической резистентности (отсутствие эффекта двух разных антипсихотиков) показан клозапин.

Длительность поддерживающего лечения определяется индивидуально; после первого эпизода она обычно составляет не менее года, при повторных — несколько лет или пожизненно. Резкая отмена повышает риск рецидива.

¶Побочные эффекты

• Экстрапирамидные нарушения (чаще при типичных препаратах).
• Метаболический синдром, увеличение массы тела.
• Гиперпролактинемия с галактореей и нарушениями менструального цикла.
• Седация, ортостатическая гипотензия.
• Удлинение интервала QT на ЭКГ.
• Злокачественный нейролептический синдром — редкое жизнеугрожающее осложнение.
• Агранулоцитоз — специфический риск клозапина, требующий регулярного контроля крови.

¶Контроль и мониторинг

Перед началом терапии проводят общий и биохимический анализ крови, ЭКГ, измерение массы тела и окружности живота, оценку уровня пролактина и глюкозы. В дальнейшем контролируют метаболические показатели не реже раза в год, а при клозапине — анализ крови еженедельно в первые 18 недель.

¶Дискуссионные вопросы

Соотношение эффективности типичных и атипичных препаратов остаётся предметом дискуссий: крупные независимые исследования не подтвердили безусловного превосходства второй группы, кроме клозапина. Обсуждаются также вопросы избыточного назначения антипсихотиков при состояниях, не относящихся к психозам, и влияние длительной терапии на нейрокогнитивные функции.