Клозапин: атипичный антипсихотик¶

Клозапин — антипсихотический лекарственный препарат (нейролептик) из группы атипичных антипсихотиков, применяемый главным образом при шизофрении, в том числе резистентной к другим методам лечения. Химически представляет собой дибензодиазепиновое производное, не относящееся к фенотиазинам или бутирофенонам. Международное непатентованное наименование — clozapine; торговые названия включают «Азалептин», «Лепонекс», «Клозарил». Препарат занимает особое место в психиатрии: он эффективен там, где другие нейролептики не дают результата, но требует регулярного контроля анализа крови из-за риска тяжёлой нейтропении.

¶История

Клозапин был синтезирован в 1958 году в лабораториях швейцарской компании Wander (позднее вошедшей в состав Novartis). В 1972 году он начал применяться в клинической практике в Европе под названием «Лепонекс». Препарат показал высокую эффективность при психозах и, в отличие от классических нейролептиков, реже вызывал экстрапирамидные расстройства.

Однако в 1975 году после серии случаев агранулоцитоза со смертельным исходом в Финляндии клозапин был отозван с рынка во многих странах. Возвращение состоялось в конце 1980-х — начале 1990-х годов, после того как исследование под руководством Джона Кейна (1988) доказало его превосходство над хлорпромазином при резистентной шизофрении. С этого времени применение клозапина было возобновлено при условии обязательного мониторинга крови. Препарат стал «золотым стандартом» для терапии терапевтически резистентных форм.

¶Механизм действия

Клозапин отличается широким профилем рецепторной активности. Он блокирует:

• серотониновые рецепторы 5-HT2A (что во многом объясняет «атипичность»);
• дофаминовые рецепторы D2, но со сравнительно слабым сродством;
• D1, D4-рецепторы;
• адренергические α1- и α2-рецепторы;
• гистаминовые H1-рецепторы;
• м-холинорецепторы.

Слабая блокада D2-рецепторов в нигростриарной системе связывается с низкой частотой экстрапирамидных побочных эффектов. Воздействие на мезолимбическую систему обеспечивает антипсихотический эффект. Кроме того, клозапин и его метаболит норклозапин модулируют глутаматергическую передачу, что обсуждается как возможная причина его особой эффективности.

¶Показания и применение

Основные показания:

Клозапин назначают при неэффективности как минимум двух других антипсихотиков. Дозировка подбирается индивидуально, обычно от 12,5 до 450 мг в сутки, с постепенным повышением. Препарат выпускается в таблетках и в форме для инъекций.

¶Побочные эффекты и мониторинг

Наиболее серьёзное осложнение — нейтропения и агранулоцитоз, развивающиеся примерно у 1 % пациентов. Именно поэтому в большинстве стран действуют обязательные протоколы контроля: анализ крови с подсчётом лейкоцитов и нейтрофилов проводится еженедельно в первые 18 недель, затем ежемесячно на протяжении всего лечения.

Другие побочные эффекты:

• гиперсаливация (слюнотечение), особенно ночью;
• седация, сонливость;
• увеличение массы тела, метаболический синдром;
• тахикардия, ортостатическая гипотензия;
• эпилептические приступы при высоких дозах;
• миокардит (редко, преимущественно в первые недели);
• запоры вплоть до тяжёлых форм.

При лихорадке, боли в горле или признаках инфекции приём препарата временно прекращают до получения результатов анализа крови.

¶Взаимодействия и противопоказания

Клозапин метаболизируется преимущественно ферментами цитохрома P450 (CYP1A2, CYP3A4). Курение индуцирует CYP1A2 и снижает концентрацию препарата; отказ от курения, напротив, может повысить её и усилить токсичность. Опасны комбинации с препаратами, угнетающими костный мозг (карбамазепин, некоторые антибиотики). Противопоказан при ранее перенесённом агранулоцитозе, тяжёлых заболеваниях печени, эпилепсии без контроля, а также в период беременности без особых показаний.

¶Значение в психиатрии

Клозапин остаётся единственным антипсихотиком, доказанно снижающим риск суицида при шизофрении. Несмотря на рискованность профиля, он считается препаратом выбора при резистентных формах и включён в клинические рекомендации большинства стран. Наличие препарата в перечне жизненно необходимых лекарств делает его доступным в рамках государственных программ. Исследования продолжают изучать его метаболиты и возможности создания более безопасных аналогов.