Антиандрогенное действие гестагенов¶

Антиандрогенное действие гестагенов — способность синтетических и природных прогестинов (гестагенов) ослаблять биологические эффекты андрогенов в организме. Реализуется как через прямое взаимодействие с андрогеновым рецептором (АР), так и опосредованно — через подавление секреции гонадотропинов и снижение синтеза тестостерона. Это свойство лежит в основе применения ряда гестагенов в гинекологии, дерматологии и онкологии.

¶Механизмы действия

Гестагены относятся к стероидным соединениям и действуют через ядерные рецепторы. Их антиандрогенный эффект складывается из нескольких механизмов:

• Конкурентный антагонизм к андрогеновому рецептору. Некоторые прогестины (например, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, диеногест) связываются с АР и блокируют действие тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ) в тканях-мишенях.
• Подавление гонадотропной функции гипофиза. Активация прогестероновых рецепторов снижает импульсную секрецию гонадолиберина (ГнРГ), что уменьшает выброс лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, а следовательно — синтез тестостерона в яичках и яичниках.
• Ингибирование ферментов стероидогенеза. Ряд гестагенов угнетает 5α-редуктазу (превращение тестостерона в более активный ДГТ) и ароматазу.
• Усиление связывания с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПГ). Повышение уровня ГСПГ снижает концентрацию свободного, биологически доступного тестостерона.
• Антигонадотропный эффект на уровне яичников — подавление овуляции и синтеза андрогенов тека-клетками.

¶Классификация гестагенов по антиандрогенной активности

Гестагены с 19-нор-структурой (производные тестостерона) чаще обладают остаточной андрогенной активностью, тогда как производные прогестерона и спиронолактона — антиандрогенной.

¶Клиническое значение

Антиандрогенное действие гестагенов используется в нескольких направлениях:

• Гиперандрогенные состояния у женщин. Синдром поликистозных яичников, гирсутизм, акне, себорея, андрогенетическая алопеция. Комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенными прогестинами (ципротерон, дроспиренон, диеногест) снижают уровень свободного тестостерона и уменьшают кожные проявления.
• Контрацепция. Подавление овуляции сочетается с уменьшением андрогенного влияния на кожу и волосы.
• Онкология. Ципротерона ацетат применяется при раке предстательной железы как антиандроген, а также при некоторых формах рака молочной железы.
• Эндометриоз и миома матки. Диеногест уменьшает болевой синдром и объём очагов, в том числе за счёт антипролиферативного и антиандрогенного компонентов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Антиандрогенное действие может сопровождаться снижением либидо, эректильной дисфункцией у мужчин, усталостью, депрессивными состояниями, а у женщин — нарушениями менструального цикла при неверном режиме дозирования. Длительное применение требует контроля функции печени, липидного профиля и свёртывающей системы. При раке предстательной железы возможны приливы, гинекомастия и остеопороз вследствие глубокой андрогенной депривации.

¶Сравнение с другими антиандрогенами

В отличие от «чистых» нестероидных антиандрогенов (флутамид, бикалутамид, энзалутамид), гестагены сочетают антиандрогенный эффект с прогестагенным, а иногда и глюкокортикоидным или антиминералокортикоидным действием. Это делает их профиль более многогранным, но и менее селективным. Спиронолактон, будучи антагонистом альдостерона, также блокирует АР; его синтетический аналог дроспиренон объединяет эти свойства в одном соединении.

¶Фармакокинетические особенности

Выраженность антиандрогенного эффекта зависит от дозы, пути введения и метаболизма. Пероральные формы подвержены эффекту первого прохождения через печень; трансдермальные и внутриматочные системы (например, выделяющие левоноргестрел) обеспечивают более стабильную концентрацию при меньшем системном влиянии. Индивидуальные различия в активности ферментов цитохрома P450 определяют вариабельность ответа.

¶Перспективы

Исследования направлены на создание селективных модуляторов прогестероновых рецепторов с минимальной андрогенной активностью и улучшенным профилем безопасности, а также на комбинированные препараты для терапии андрогенозависимых заболеваний.