Бикалутамид — антиандрогенный препарат¶

Бикалутамид — синтетическое нестероидное антиандрогенное лекарственное средство, применяемое преимущественно для лечения рака предстательной железы. Относится к классу блокаторов андрогенных рецепторов и действует путём конкурентного связывания с рецепторами андрогенов, что препятствует стимулирующему влиянию тестостерона и дигидротестостерона на опухолевые клетки. Выпускается в таблетках для перорального приёма; международное непатентованное наименование — бикалутамид.

¶История и разработка

Бикалутамид был синтезирован в 1982 году в британской фармацевтической компании Imperial Chemical Industries (ныне часть AstraZeneca). Препарат стал результатом целенаправленного поиска нестероидных антиандрогенов, лишённых побочных эффектов стероидных соединений. В 1995 году он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для применения в комбинации с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) при метастатическом раке предстательной железы. Позднее спектр показаний расширился, и препарат вошёл в клиническую практику во многих странах. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Механизм действия

Андрогены, прежде всего тестостерон и его более активный метаболит дигидротестостерон, стимулируют рост клеток предстательной железы, связываясь с внутриклеточными андрогенными рецепторами. Бикалутамид конкурентно блокирует эти рецепторы, не позволяя андрогенам активировать сигнальные пути, поддерживающие пролиферацию опухоли. В отличие от стероидных антиандрогенов, он не обладает собственной гормональной активностью и не подавляет выработку гонадотропинов по механизму обратной связи. Это отличает его от агонистов и антагонистов ГнРГ, которые снижают уровень тестостерона в крови.

Препарат представляет собой рацемическую смесь; антиандрогенной активностью обладает преимущественно R-энантиомер, тогда как S-форма такой активности практически лишена.

¶Показания и применение

Основные области применения бикалутамида:

• Рак предстательной железы — в комбинации с хирургической или медикаментозной кастрацией (так называемая максимальная андрогенная блокада) либо как монотерапия у пациентов с локализованным или местно-распространённым заболеванием при наличии противопоказаний к другим методам.
• Неоадъювантная терапия — перед радикальной простатэктомией или лучевой терапией для уменьшения объёма опухоли.
• Гирсутизм и другие андрогенозависимые состояния у женщин — применяется ограниченно, преимущественно в специализированной практике.

Дозировка обычно составляет 50 мг в сутки при комбинированной терапии и 150 мг в сутки при монотерапии. Решение о режиме принимает лечащий врач с учётом стадии заболевания и сопутствующих факторов.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь бикалутамид хорошо всасывается; пища существенно не влияет на биодоступность. Препарат интенсивно метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4, образуя активный метаболит, который также обладает антиандрогенным действием. Период полувыведения из плазмы составляет около недели, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с желчью и почками в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с дефицитом андрогенов и включают:

• приливы жара;
• снижение либидо и эректильную дисфункцию;
• гинекомастию и болезненность молочных желез;
• повышенную утомляемость, депрессивные состояния.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны тошнота, диарея, запор. Редко наблюдаются серьёзные осложнения: гепатотоксичность (повышение уровня печёночных ферментов, в единичных случаях — печёночная недостаточность), интерстициальные заболевания лёгких, анемия. В связи с этим требуется регулярный контроль функции печени, особенно в первые месяцы терапии.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам, а также не назначается женщинам в период беременности и грудного вскармливания из-за риска нарушений развития плода. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени применение ограничено.

¶Взаимодействия

Бикалутамид является ингибитором и субстратом изофермента CYP3A4. Совместное применение с препаратами, влияющими на этот фермент (например, кетоконазолом, рифампицином, некоторыми антиретровирусными средствами), может изменять концентрацию бикалутамида в крови. Описаны взаимодействия с варфарином и другими антикоагулянтами, требующие контроля международного нормализованного отношения.

¶Формы выпуска и дженерики

Бикалутамид выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 50 мг и 150 мг. После окончания действия патента на рынке появились воспроизведённые препараты под различными торговыми наименованиями. Оригинальный препарат известен под торговым названием «Касодекс».

¶Значение в терапии

Бикалутамид остаётся одним из базовых антиандрогенов в онкоурологии. Его преимущества — пероральный приём, отсутствие необходимости в инъекциях и сохранение потенции у части пациентов при монотерапии, что отличает его от кастрационных методов. Вместе с тем при прогрессировании заболевания возможно развитие резистентности, связанной с мутациями андрогенных рецепторов, что требует перехода к другим схемам лечения, включая химиотерапию и новые гормональные агенты. Препарат включён в клинические рекомендации по лечению рака предстательной железы в ряде стран и входит в перечни жизненно необходимых лекарственных средств.