Веро-Метотрексат — противоопухолевый препарат¶

Веро-Метотрексат — торговое наименование лекарственного препарата на основе метотрексата, выпускаемого российской фармацевтической компанией «Верофарм». Относится к группе антиметаболитов (антагонистов фолиевой кислоты), применяется преимущественно в онкологии, ревматологии и при лечении ряда аутоиммунных заболеваний. Выпускается в форме раствора для инъекций и таблеток, покрытых оболочкой.

¶Действующее вещество

Метотрексат — цитостатик, структурно близкий к фолиевой кислоте (витамину B9). Его молекула отличается от фолиевой кислоты наличием аминогруппы вместо гидроксильной и дополнительной метильной группы. Это сходство позволяет препарату связываться с тем же ферментом — дигидрофолатредуктазой, — но не выполнять его функцию.

Блокируя дигидрофолатредуктазу, метотрексат нарушает восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат — кофермент, необходимый для синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов. В результате тормозится синтез ДНК и, в меньшей степени, РНК и белков. Наиболее чувствительны к этому воздействию быстро делящиеся клетки: опухолевые, клетки костного мозга, эпителия слизистых, кожи.

В высоких дозах метотрексат действует как цитотоксический агент; в низких — проявляет преимущественно иммуносупрессивное и противовоспалительное действие, что лежит в основе его применения в ревматологии.

¶Формы выпуска и состав

Под наименованием «Веро-Метотрексат» препарат поставляется в нескольких лекарственных формах:

Вспомогательные вещества и точный состав зависят от конкретной формы и года регистрации. Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации.

¶Показания к применению

¶Онкологические заболевания

• Острый лимфобластный лейкоз, в том числе у детей;
• лимфомы, включая неходжкинские лимфомы и лимфому Ходжкина;
• рак молочной железы;
• рак головы и шеи;
• остеосаркома;
• хориокарцинома и другие трофобластические опухоли;
• рак лёгкого, мочевого пузыря, яичников.

Метотрексат применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем (например, CMF, CHOP, M-VAC).

¶Ревматология и аутоиммунные заболевания

В низких дозах (обычно 7,5–25 мг в неделю) метотрексат используется как базисный препарат при:

• ревматоидном артрите;
• псориатическом артрите;
• анкилозирующем спондилите;
• системной красной волчанке;
• болезни Крона и язвенном колите;
• тяжёлом псориазе.

При ревматоидном артрите метотрексат считается «золотым стандартом» базисной терапии и препаратом первой линии.

¶Прочие показания

• Внематочная беременность (при невозможности хирургического вмешательства);
• профилактика реакции «трансплантат против хозяина»;
• некоторые формы миастении и саркоидоза.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме метотрексат всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность варьирует и при высоких дозах снижается. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа при приёме внутрь и через 30–60 минут при внутримышечном введении.

Препарат распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах; при интратекальном введении концентрация в спинномозговой жидкости достигает терапевтической. Связывание с белками плазмы — около 50 %. Метаболизируется в печени, частично — внутриклеточно, с образованием полиглутаматов, которые длительно задерживаются в тканях. Выводится преимущественно почками (до 90 %) в неизменённом виде и в виде метаболитов. Период полувыведения — 3–10 часов при низких дозах, до 8–15 часов при высоких.

¶Противопоказания

• Выраженная почечная и печёночная недостаточность;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• беременность и период лактации;
• активные инфекционные заболевания;
• язвенная болезнь в стадии обострения;
• повышенная чувствительность к метотрексату;
• алкоголизм, иммунодефицитные состояния.

¶Побочные эффекты

Метотрексат — высокотоксичный препарат с узким терапевтическим индексом. Основные нежелательные реакции:

• Гематологические: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения;
• Желудочно-кишечные: стоматит, тошнота, диарея, гепатотоксичность, фиброз печени;
• Дерматологические: сыпь, алопеция, фотосенсибилизация;
• Лёгочные: интерстициальный пневмонит;
• Почечные: нефротоксичность при высоких дозах;
• Неврологические: головная боль, сонливость, при интратекальном введении — лейкоэнцефалопатия.

Для снижения токсичности применяется «отмена» (rescue) кальция фолинатом (лейковорином) после высокодозной терапии, а также регулярный контроль анализов крови, функции печени и почек.

¶Особенности применения

Метотрексат при ревматологических заболеваниях принимается один раз в неделю, а не ежедневно. Ежедневный приём в дозах, предназначенных для недельного введения, приводит к тяжёлой интоксикации и возможен с летальным исходом. Это одна из наиболее частых и опасных ошибок при использовании препарата.

Пациентам рекомендуется дополнительный приём фолиевой кислоты (кроме дней приёма метотрексата) для уменьшения побочных эффектов. Во время терапии исключается алкоголь, ограничивается инсоляция, контролируется репродуктивная функция.

¶Взаимодействия

Одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами, некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины), салицилатами повышает концентрацию метотрексата в крови и риск токсичности. Антагонисты фолиевой кислоты (триметоприм) усиливают угнетение кроветворения. Вакцинация живыми вакцинами во время терапии противопоказана.

¶Правовой статус

Метотрексат включён в перечень ЖНВЛП и отпускается по рецепту врача. В Российской Федерации зарегистрированы как оригинальные, так и воспроизведённые препараты (дженерики) различных производителей, включая «Веро-Метотрексат». Назначение и контроль терапии осуществляются врачом-онкологом или ревматологом.