Селективные ингибиторы обратного захвата¶

Селективные ингибиторы обратного захвата — класс психотропных лекарственных средств, механизм действия которых основан на избирательном блокировании белков-транспортёров, возвращающих нейромедиатор из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон. Наиболее известная и распространённая группа препаратов этого типа — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), применяемые главным образом как антидепрессанты. Существуют также селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) и препараты со смешанным действием.

¶Общий механизм действия

Передача сигнала между нейронами происходит в синапсе — узком пространстве между окончанием одного нейрона и рецепторами другого. Нейромедиатор (серотонин, норадреналин, дофамин) выделяется в синаптическую щель, связывается с рецепторами постсинаптической мембраны и затем удаляется из щели двумя способами: ферментативным разрушением и обратным захватом.

Обратный захват осуществляется специальными транспортными белками (например, SERT для серотонина, NET для норадреналина, DAT для дофамина), расположенными в мембране пресинаптического нейрона. Эти белки возвращают нейромедиатор внутрь клетки, прекращая тем самым сигнал.

Селективные ингибиторы блокируют конкретный транспортёр, не затрагивая остальные. В результате нейромедиатор дольше остаётся в синаптической щели и его концентрация у рецепторов повышается. Термин «селективный» подчёркивает избирательность: препарат действует преимущественно на один тип транспортёра, тогда как трициклические антидепрессанты более раннего поколения блокировали сразу несколько мишеней и множество рецепторов, что давало выраженные побочные эффекты.

¶История

Первые антидепрессанты появились в 1950-х годах — ими стали ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические соединения (имипрамин). Оба класса были эффективны, но плохо переносились.

Гипотеза о том, что депрессия связана с дефицитом серотонина в синапсах, сформировалась в 1960-х годах. Это привело к целенаправленному поиску веществ, которые повышали бы уровень серотонина избирательно. Первым селективным ингибитором обратного захвата серотонина, вошедшим в клиническую практику, стал флуоксетин: он был синтезирован в 1972 году и одобрен в США в 1987 году под торговым названием «Прозак». За ним последовали сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. К 1990-м годам СИОЗС вытеснили трициклические антидепрессанты с позиции препаратов первого выбора при депрессии.

¶Классификация

¶Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Наиболее многочисленная группа. Действующее вещество блокирует транспортёр SERT. Применяются при депрессии, тревожных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, паническом расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, некоторых формах булимии.

Типичные представители:

¶Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН)

Блокируют транспортёр NET. К этой группе относят атомоксетин, применяемый при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, а также ребоксетин. Некоторые препараты (венлафаксин, дулоксетин) блокируют оба транспортёра и называются СИОЗСН — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.

¶Другие селективные ингибиторы

Существуют препараты, избирательно влияющие на обратный захват дофамина, а также средства с иными профилями селективности, однако в клинической практике они применяются реже.

¶Применение

Основные показания к назначению СИОЗС:

• депрессивные эпизоды, в том числе хронические и рецидивирующие;
• генерализованное тревожное расстройство;
• паническое расстройство с агорафобией и без неё;
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• социальное тревожное расстройство;
• посттравматическое стрессовое расстройство;
• булимия и некоторые расстройства пищевого поведения.

СИОЗН применяются преимущественно при СДВГ. СИОЗСН используются при депрессии, сопровождающейся болевым синдромом, а также при нейропатической боли и фибромиалгии.

¶Побочные эффекты и ограничения

По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС переносятся лучше, однако у них есть собственный спектр нежелательных реакций:

• тошнота, диарея, снижение аппетита — особенно в первые недели;
• нарушение сна, беспокойство, головная боль;
• сексуальная дисфункция (снижение либидо, задержка оргазма);
• серотониновый синдром при сочетании с другими серотонинергическими средствами;
• синдром отмены при резком прекращении приёма.

Эффект развивается не сразу: улучшение настроения обычно наступает через 2–4 недели, тогда как побочные эффекты могут проявиться раньше. Это требует осторожного подбора дозы и наблюдения врача. Препараты несовместимы с некоторыми ИМАО из-за риска гипертонического криза и серотонинового синдрома.

¶Значение

Появление селективных ингибиторов обратного захвата стало важным этапом в психофармакологии: оно сделало лечение депрессии и тревожных расстройств более доступным и безопасным, позволив назначать препараты амбулаторно и в первичном звене здравоохранения. СИОЗС входят в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Вместе с тем их эффективность при лёгких формах депрессии остаётся предметом научных дискуссий, а механизм действия до конца не объясняет отсроченность клинического эффекта.