Макролиды и эритромицин¶

Макролиды — класс антибактериальных препаратов, в основе химической структуры которых лежит макроциклическое лактонное кольцо, обычно содержащее 14, 15 или 16 атомов углерода, к которому через гликозидные связи присоединены углеводные остатки. Эритромицин — первый и наиболее известный представитель этой группы, природный антибиотик, продуцируемый бактерией Saccharopolyspora erythraea (ранее — Streptomyces erythreus). Макролиды относятся к ингибиторам синтеза белка и применяются преимущественно против грамположительных кокков, внутриклеточных возбудителей и атипичных микроорганизмов.

¶История открытия

Эритромицин был выделен в 1952 году американскими исследователями Дж. Макгуайром и коллегами из продуктов жизнедеятельности актиномицета, обнаруженного в образце почвы с Филиппин. Препарат быстро вошёл в клиническую практику как альтернатива пенициллину для пациентов с аллергией на бета-лактамы. В 1950–1960-е годы были получены и другие природные макролиды — олеандомицин, спирамицин, позднее — мидекамицин. Во второй половине XX века созданы полусинтетические производные: кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, а также 16-членные препараты (джозамицин, мидекамицина ацетат). Азитромицин, синтезированный в 1980 году, стал первым представителем подкласса азалидов — 15-членных соединений с атомом азота в кольце.

¶Классификация

Макролиды подразделяют по числу атомов в лактонном кольце и происхождению.

По происхождению различают природные, полусинтетические и синтетические (кетолиды — телитромицин) соединения. Отдельно выделяют группу кетолидов, устойчивых к ряду механизмов резистентности.

¶Механизм действия

Макролиды обратимо связываются с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы, в участке пептидилтрансферазного центра, и блокируют перемещение растущей полипептидной цепи по рибосоме. Это приводит к прекращению синтеза белка и гибели или остановке роста микроорганизма. Действие носит преимущественно бактериостатический характер, однако в высоких концентрациях в отношении чувствительных штаммов может становиться бактерицидным. Мишень отсутствует в клетках человека, что обеспечивает избирательность токсического эффекта.

¶Спектр активности

Макролиды активны в отношении:

• грамположительных кокков — стрептококков, стафилококков (кроме метициллинрезистентных штаммов);
• внутриклеточных возбудителей — микоплазм, хламидий, легионелл;
• некоторых грамотрицательных бактерий — Haemophilus influenzae (для азалидов), Moraxella catarrhalis;
• спирохет, кампилобактеров, хеликобактеров;
• отдельных анаэробов.

Эритромицин обладает активностью против Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Mycoplasma pneumoniae. Он не действует на большинство энтеробактерий и синегнойную палочку.

¶Фармакокинетика

Эритромицин всасывается в желудочно-кишечном тракте неполно, его биодоступность варьирует в зависимости от лекарственной формы (основание, стеарат, этилсукцинат, эстолат). Препарат распределяется в большинстве тканей, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, частично метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450 (изофермент CYP3A4) и выводится преимущественно с желчью. Период полувыведения составляет около 1,5–2 часов, что требует приёма 4 раза в сутки. Азитромицин отличается значительно большим периодом полувыведения (до 68 часов) и способностью накапливаться в тканях, что позволяет применять его короткими курсами. Кларитромицин образует активный метаболит 14-гидроксикларитромицин.

¶Применение

Основные показания к назначению макролидов:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей (фарингит, тонзиллит, синусит, бронхит, пневмония, в том числе атипичная);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• урогенитальные инфекции, вызванные хламидиями и микоплазмами;
• коклюш, дифтерия, скарлатина;
• эрадикация Helicobacter pylori в составе комбинированной терапии (кларитромицин);
• профилактика и лечение микобактериозов у пациентов с иммунодефицитом.

Эритромицин применяется также как прокинетик при нарушениях моторики желудка и кишечника, поскольку стимулирует мотилиновые рецепторы.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, диарея, боли в животе, связанные со стимуляцией моторики ЖКТ. Возможны аллергические реакции, обратимое повышение активности печёночных ферментов, редко — холестатический гепатит. Эритромицин и кларитромицин удлиняют интервал QT, что повышает риск желудочковых аритмий. Как ингибиторы CYP3A4 они повышают концентрацию в крови статинов, варфарина, некоторых антиаритмиков, что требует осторожности при комбинированной терапии. Азитромицин в меньшей степени влияет на цитохромы.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к макролидам формируется несколькими путями: метилированием участка связывания на 23S-рРНК (ген erm), активным выведением препарата (эффлюкс, гены mef), ферментативной инактивацией. Особенно распространена резистентность среди стафилококков и стрептококков, что ограничивает эмпирическое применение препаратов. Для преодоления устойчивости созданы кетолиды, сохраняющие активность против ряда erm-положительных штаммов.