Комбинированная химиотерапия опухолей¶

Комбинированная химиотерапия опухолей — метод лекарственного лечения злокачественных новообразований, при котором одновременно или последовательно применяют два и более цитостатических препарата с разными механизмами действия. Является основным способом системной терапии большинства солидных опухолей и гемобластозов, поскольку позволяет повысить эффективность лечения и снизить риск развития резистентности.

¶Обоснование метода

Опухолевая ткань генетически неоднородна: в её составе присутствуют клетки с различной чувствительностью к лекарствам. При монотерапии выживают устойчивые клоны, что приводит к рецидиву. Одновременное применение препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла и разные мишени, позволяет:

• воздействовать на гетерогенные субпопуляции опухолевых клеток;
• преодолевать и отсрочивать лекарственную устойчивость;
• достигать аддитивного или синергичного эффекта;
• снижать дозу каждого компонента, уменьшая токсичность.

Принцип комбинирования сформулирован в 1960-х годах при разработке схем лечения острого лейкоза у детей и лимфомы Ходжкина.

¶Принципы комбинирования

• Разные механизмы действия. В схему включают препараты, повреждающие ДНК, нарушающие синтез нуклеотидов и блокирующие митотическое деление.
• Неперекрывающаяся токсичность. Органы-мишени побочных эффектов не должны совпадать (например, гематологическая, нефро- и нейротоксичность распределяются между разными агентами).
• Различие в фазах клеточного цикла. Сочетают циклоспецифические и циклонеспецифические средства.
• Оптимальное соотношение доз. Компоненты применяют в эффективных дозах, близких к максимально переносимым.
• Разные механизмы резистентности. Препараты не должны иметь перекрёстной устойчивости.

¶Классификация схем

¶Основные группы препаратов

В комбинированных схемах используют несколько классов цитостатиков:

• алкилирующие агенты — циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан;
• антиметаболиты — метотрексат, фторурацил, цитарабин, гемцитабин;
• противоопухолевые антибиотики — доксорубицин, блеомицин;
• ингибиторы топоизомераз — этопозид, иринотекан;
• препараты платины — цисплатин, карбоплатин;
• таксаны и винкаалкалоиды — паклитаксел, винкристин;
• таргетные и иммуноонкологические средства, включаемые в современные схемы.

¶Примеры схем

• CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) — неходжкинские лимфомы.
• ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) — лимфома Ходжкина.
• FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин) — колоректальный рак.
• CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) — рак молочной железы.
• BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) — герминогенные опухоли.

¶Побочные эффекты

Комбинированная терапия сопровождается суммированием нежелательных реакций: миелосупрессией, тошнотой и рвотой, мукозитом, алопецией, кардио-, нейро- и нефротоксичностью, повышенным риском инфекций. Тяжёлые осложнения требуют сопроводительной терапии — колониестимулирующих факторов, противорвотных средств, инфузионной поддержки.

¶Современное состояние

С конца XX века комбинированная химиотерапия дополняется таргетными препаратами и иммунотерапией, образуя комбинированные режимы с иным профилем эффективности и токсичности. Индивидуализация схем на основе молекулярного профиля опухоли и фармакогенетики пациента является развивающимся направлением клинической онкологии.