Алкилирующие противоопухолевые средства¶

Алкилирующие противоопухолевые средства — класс цитостатических химиотерапевтических препаратов, механизм действия которых основан на переносе алкильной группы (CnH2n+1) на нуклеофильные центры молекул ДНК, РНК и белков. Образование ковалентных связей приводит к сшивкам и разрывам цепей ДНК, нарушению репликации и транскрипции, что вызывает гибель быстро делящихся клеток. Относятся к группе алкилирующих агентов, исторически первому классу противоопухолевых средств, применяемых в клинической онкологии.

¶История

Начало применения связано с наблюдениями за действием иприта (горчичного газа) на кроветворную систему у пострадавших в Первую мировую войну. В 1940-х годах в США и Великобритании были синтезированы первые производные бис(2-хлорэтил)амина — хлорметин и его аналоги. В 1946 году опубликованы результаты их применения при лимфомах. В дальнейшем появились циклофосфамид (1958), мелфалан, тиотепа, а позднее — производные нитрозомочевины, препараты платины (хотя формально их относят к алкилирующим средствам, механизм действия близок) и алкилирующие агенты нового поколения.

¶Классификация

По химическому строению выделяют несколько групп:

• Производные бис(2-хлорэтил)амина (азотистые аналоги иприта): циклофосфамид, ифосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил.
• Этиленимины и метилмеламины: тиотепа, алтретамин.
• Алкилсульфонаты: бусульфан.
• Производные нитрозомочевины: кармустин, ломустин, нимустин.
• Производные триазенов и гидразинов: дакарбазин, прокарбазин.
• Комплексные соединения платины: цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин (механизм близок к алкилирующему).

¶Механизм действия

Алкилирующие агенты являются электрофильными соединениями и взаимодействуют с нуклеофильными группами (N7-положение гуанина, N3-аденин, фосфатные группы) в молекуле ДНК. Наиболее значимо образование поперечных сшивок между двумя цепями ДНК (бифункциональные агенты) либо внутри одной цепи (монофункциональные). Это блокирует расхождение цепей при репликации и приводит к апоптозу клетки. Действие не зависит от фазы клеточного цикла, поэтому средства относят к циклонеспецифическим.

¶Применение

Препараты применяются при широком спектре злокачественных новообразований:

Часто используются в комбинированных схемах (например, CMF, CHOP, BEACOPP).

¶Побочные эффекты

Основные нежелательные реакции обусловлены повреждением быстро пролиферирующих тканей:

• миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• тошнота, рвота, мукозит;
• алопеция;
• бесплодие, тератогенность, канцерогенность (риск вторичных лейкозов);
• специфические эффекты: геморрагический цистит (циклофосфамид, ифосфамид), нефро- и ототоксичность (цисплатин), фиброз лёгких (бусульфан, кармустин).

Для снижения токсичности применяют месну (уромитексан), гидратацию, противорвотные средства.

¶Устойчивость опухолей

Резистентность формируется за счёт усиления репарации ДНК, повышения активности глутатион-S-трансфераз, изменения транспорта препаратов. Перекрёстная устойчивость внутри класса ограничивает последовательное применение разных алкилирующих агентов.

¶Место в терапии

Несмотря на появление таргетных и иммунотерапевтических препаратов, алкилирующие средства сохраняют значение в лечении гемобластозов, солидных опухолей, а также в режимах кондиционирования перед трансплантацией костного мозга. Их сочетают с антрациклинами, антиметаболитами, таксанами и моноклональными антителами.