Нитрозомочевины в химиотерапии опухолей¶

Нитрозомочевины — класс алкилирующих противоопухолевых препаратов, производных N-нитрозомочевины, применяемых в химиотерапии злокачественных новообразований. Характерной особенностью соединений этого класса является высокая липофильность, позволяющая им проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает их востребованными при опухолях центральной нервной системы.

¶История

Первые нитрозомочевины были синтезированы в 1950-х годах. В 1959 году была описана противоопухолевая активность N-метил-N-нитрозомочевины. В 1960-х годах в практику вошли ломустин и кармустин, а позднее — стрептозоцин и фотемустин. В 1970-х годах нитрозомочевины заняли прочное место в терапии глиом и некоторых гематологических опухолей.

¶Механизм действия

Нитрозомочевины относятся к алкилирующим агентам. В организме они спонтанно распадаются с образованием реакционноспособных интермедиатов, которые алкилируют ДНК, образуя поперечные сшивки между цепями и аддукты с гуанином в позиции O⁶. Это нарушает репликацию и транскрипцию, приводя к гибели опухолевых клеток. Действие не зависит от фазы клеточного цикла (циклонеспецифические препараты).

¶Классификация и представители

¶Применение

Нитрозомочевины применяются при:

• злокачественных глиомах (астроцитома, глиобластома, олигодендроглиома);
• лимфомах, включая лимфому Ходжкина;
• меланоме кожи;
• нейроэндокринных опухолях;
• метастазах в головной мозг.

Ломустин часто входит в комбинированные схемы, например PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин), применяемую при глиомах низкой степени злокачественности.

¶Побочные эффекты

Основные нежелательные реакции:

• миелосупрессия, в том числе отсроченная (тромбоцитопения и лейкопения с отсрочкой до 4–6 недель);
• тошнота и рвота;
• гепатотоксичность (особенно у кармустина);
• лёгочный фиброз при длительном применении кармустина;
• нефротоксичность (стрептозоцин).

Из-за кумулятивной миелотоксичности дозы ограничиваются суммарными порогами.

¶Ограничения и резистентность

Устойчивость опухолевых клеток к нитрозомочевинам связана с активностью фермента O⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), удаляющей алкильные аддукты. Опухоли с метилированным промотором гена MGMT более чувствительны к терапии. Этот показатель используется как прогностический маркер при глиобластоме.

¶Значение

Нитрозомочевины остаются важным классом при опухолях мозга благодаря способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Несмотря на появление таргетных и иммунотерапевтических подходов, ломустин и кармустин сохраняют позиции в клинической практике, в том числе в схемах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.