Прокарбазин как противоопухолевый препарат¶

Прокарбазин — противоопухолевый лекарственный препарат из группы алкилирующих цитостатиков, производное метилгидразина. Применяется главным образом в терапии лимфом, в первую очередь лимфомы Ходжкина, а также некоторых опухолей центральной нервной системы. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь; в клинической практике известен также под торговым наименованием «Натулан».

¶История

Препарат был синтезирован в 1950-х годах в ходе поиска производных гидразина с противоопухолевой активностью. Первоначально метилгидразиновые соединения исследовались как ингибиторы моноаминоксидазы, однако в дальнейшем у них была обнаружена выраженная противоопухолевая активность. Прокарбазин вошёл в клиническую практику в 1960-х годах и с тех пор остаётся одним из компонентов комбинированной химиотерапии лимфомы Ходжкина.

¶Механизм действия

Прокарбазин относится к алкилирующим агентам, но действует не напрямую. В организме он подвергается метаболической активации в печени с участием системы цитохрома P450, превращаясь в реакционноспособные интермедиаты. Эти метаболиты алкилируют ДНК, образуя поперечные сшивки между цепями и внутри цепи, что нарушает репликацию и транскрипцию и в итоге приводит к гибели опухолевой клетки. Дополнительно обсуждается образование активных форм кислорода и повреждение ДНК свободными радикалами. Действие препарата не является строго фазоспецифичным, хотя максимальный эффект проявляется в S-фазе клеточного цикла.

¶Показания и применение

Основное показание — лимфома Ходжкина, где прокарбазин входит в состав схем комбинированной химиотерапии. Исторически он включался в схему MOPP (мехлоретамин, винкристин, прокарбазин, преднизолон), которая долгое время была стандартом первой линии, а позднее — в схему BEACOPP. В настоящее время при лимфоме Ходжкина чаще применяются схемы на основе ABVD, а прокарбазин используется преимущественно во второй линии, при рецидивах и у отдельных категорий пациентов. Другие области применения включают некоторые первичные опухоли центральной нервной системы и отдельные редкие лимфопролиферативные заболевания.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности типичен для цитостатиков:

• Гематологическая токсичность — угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), обычно отсроченное.
• Гастроинтестинальные реакции — тошнота, рвота, анорексия, диарея.
• Нейротоксичность — головная боль, слабость, в редких случаях парестезии и нарушения сознания.
• Гепатотоксичность — повышение печёночных ферментов.
• Канцерогенный и мутагенный потенциал — при длительном применении повышается риск вторичных опухолей, в частности острого миелоидного лейкоза.
• Реакции гиперчувствительности — кожные высыпания.

Прокарбазин обладает также ингибирующим действием на моноаминоксидазу, что требует соблюдения диетических ограничений (исключение продуктов, богатых тирамином) и осторожности при одновременном приёме симпатомиметиков и некоторых психотропных средств.

¶Лекарственные взаимодействия

Из-за ингибирования моноаминоксидазы возможно развитие гипертонических кризов при сочетании с тираминосодержащими продуктами и симпатомиметиками. Одновременный приём с другими миелосупрессивными препаратами усиливает угнетение кроветворения. Сочетание с алкоголем может провоцировать дисульфирамоподобные реакции.

¶Правовой статус

Прокарбазин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, отпускается по рецепту. В Российской Федерации он относится к рецептурным средствам и подлежит предметно-количественному учёту как сильнодействующее вещество.

¶Ограничения и перспективы

В связи с появлением более эффективных и менее токсичных схем терапии лимфомы Ходжкина роль прокарбазина в первой линии снизилась. Тем не менее препарат сохраняет значение при резистентных и рецидивирующих формах, а также в условиях ограниченного доступа к более современным таргетным средствам. Исследуются возможности его применения в комбинациях с моноклональными антителами и ингибиторами контрольных точек.