Бусульфан как алкилирующий противоопухолевый препарат¶

Бусульфан — лекарственное средство из группы алкилирующих противоопухолевых препаратов, производное бисульфона (эфир метансульфоновой кислоты). Применяется преимущественно в онкогематологии: при хроническом миелолейкозе, а также в составе режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Международное непатентованное наименование — бусульфан (busulfan); торговые названия включают «Милеран», «Бусульфан».

¶Механизм действия

Бусульфан относится к алкилирующим агентам — веществам, способным встраивать алкильные группы в молекулы ДНК. Препарат является бифункциональным алкилирующим соединением: он образует поперечные сшивки между цепями ДНК (прежде всего между остатками гуанина), что нарушает репликацию и транскрипцию. Повреждение ДНК запускает апоптоз активно делящихся клеток. Поскольку опухолевые клетки при гемобластозах делятся интенсивно, они оказываются более чувствительными к цитотоксическому действию, однако эффект не является строго избирательным — страдают и нормальные быстро пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистые оболочки).

В отличие от многих алкиляторов, бусульфан относительно медленно метаболизируется и обладает выраженным миелосупрессивным действием, что делает его удобным компонентом миелоаблативных режимов.

¶История

Бусульфан был синтезирован в 1950-х годах в рамках поиска производных сульфоновых эфиров алкансульфокислот. В клиническую практику вошёл в 1960-х как средство для лечения хронического миелолейкоза. Долгое время оставался препаратом выбора при этом заболевании, пока в 2000-х его не потеснили ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб и последующие поколения). Тем не менее бусульфан сохранил значение в трансплантационной медицине.

¶Применение

Основные показания:

• хронический миелолейкоз (исторически — первая линия, ныне — при непереносимости или резистентности к ингибиторам тирозинкиназы);
• кондиционирование перед аллогенной и аутологичной трансплантацией костного мозга;
• истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и другие миелопролиферативные заболевания (в отдельных схемах);
• некоторые солидные опухоли — ограниченно.

Препарат выпускается в таблетированной форме для приёма внутрь и в виде раствора для внутривенного введения. Внутривенная форма обеспечивает более предсказуемую концентрацию в плазме, тогда как пероральный приём отличается вариабельной биодоступностью.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме всасывание происходит в желудочно-кишечном тракте; биодоступность варьирует и зависит от индивидуальных особенностей. Метаболизируется преимущественно в печени путём конъюгации с глутатионом (участие глутатион-S-трансфераз). Выводится почками в виде метаболитов. Период полувыведения составляет ориентировочно несколько часов, однако эффект носит отсроченный характер. Из-за узкого терапевтического диапазона применяется терапевтический лекарственный мониторинг концентрации.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) — основной и дозолимитирующий эффект;
• мукозит, стоматит, поражения желудочно-кишечного тракта;
• гепатотоксичность, в том числе веноокклюзионная болезнь печени — серьёзное осложнение при высокодозных режимах;
• лёгочный фиброз при длительном приёме;
• гиперпигментация кожи, алопеция;
• бесплодие, риск вторичных опухолей.

Препарат обладает канцерогенным и мутагенным потенциалом, поэтому при работе с ним соблюдаются меры цитостатической безопасности.

¶Ограничения и особенности

Бусульфан противопоказан при выраженной исходной миелосупрессии, беременности, тяжёлых заболеваниях печени. Требует контроля картины крови, функции печени и лёгких. Из-за узкого терапевтического индекса дозирование подбирается индивидуально, нередко с фармакокинетическим мониторингом. При длительной терапии развивается толерантность и повышается риск вторичных злокачественных новообразований.

¶Место в терапии

С появлением таргетных препаратов роль бусульфана при хроническом миелолейкозе существенно снизилась. Вместе с тем как компонент миелоаблативных режимов кондиционирования он остаётся востребованным в трансплантологии, часто в комбинации с циклофосфамидом или флударабином. Сочетание алкилирующего действия с предсказуемым миелоаблативным эффектом определяет его нишу в современной онкогематологии.