Эссенциальная тромбоцитемия: причины и лечение¶

Эссенциальная тромбоцитемия — хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором в костном мозге происходит избыточное образование тромбоцитов (тромбоцитоз) при относительно сохранном эритро- и лейкопоэзе. Относится к группе Ph-негативных миелопролиферативных новообразований наряду с истинной полицитемией и первичным миелофиброзом. Характеризуется стойким повышением числа тромбоцитов в периферической крови (обычно выше 450×10⁹/л), склонностью к тромбозам и, реже, к геморрагиям.

¶Эпидемиология

Заболевание встречается с частотой примерно 1–2,5 случая на 100 тысяч населения в год. Чаще диагностируется у лиц старше 50–60 лет, однако может выявляться и у молодых людей, включая женщин репродуктивного возраста. Небольшой пик заболеваемости отмечается у женщин в возрасте около 30 лет. Соотношение полов примерно равное, с некоторым преобладанием женщин в молодом возрасте.

¶Причины и патогенез

В основе заболевания лежит приобретённая мутация в гемопоэтической стволовой клетке, приводящая к клональной пролиферации предшественников мегакариоцитов. Ключевую роль играет нарушение регуляции сигнального пути JAK/STAT.

Наиболее частые генетические изменения:

• Мутация JAK2 V617F — обнаруживается примерно у 50–60 % пациентов;
• Мутация в гене CALR (кальретикулин) — у 20–25 % больных;
• Мутация MPL (рецептор тромбопоэтина) — у 3–5 %;
• у части пациентов (так называемая «тройная негативная» группа) мутации не выявляются.

Наследственная предрасположенность не доказана; заболевание считается приобретённым. Факторы внешней среды (ионизирующее излучение, некоторые химические агенты) рассматриваются как возможные, но не подтверждённые однозначно триггеры.

Патогенез тромботических осложнений связан с повышенной активацией и агрегацией тромбоцитов, их функциональной неполноценностью, а также с лейкоцитарно-эндотелиальным взаимодействием. Геморрагический синдром, напротив, объясняется нарушением функции тромбоцитов при их крайне высоком числе (синдром «истощения» фактора фон Виллебранда).

¶Клиническая картина

У значительной части пациентов (до 30–40 %) заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при анализе крови. Основные проявления:

• тромбозы (артериальные и венозные), включая инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз сосудов сетчатки, тромбоэмболию лёгочной артерии;
• геморрагии — носовые, десневые кровотечения, экхимозы, желудочно-кишечные кровотечения;
• эритромелалгия — жгучие боли и покраснение дистальных отделов конечностей;
• спленомегалия (умеренная, примерно у 20–30 %);
• общие симптомы: слабость, головная боль, головокружение, кожный зуд.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании критериев ВОЗ и требует исключения реактивного (вторичного) тромбоцитоза, вызванного воспалением, дефицитом железа, спленэктомией, опухолями. Основные этапы:

1. Общий анализ крови — стойкий тромбоцитоз.
2. Исследование костного мозга (аспират и трепанобиопсия) — пролиферация мегакариоцитов с атипией.
3. Молекулярно-генетическое тестирование (JAK2, CALR, MPL).
4. Исключение других миелопролиферативных заболеваний и реактивных состояний.

¶Лечение

Терапия направлена прежде всего на снижение риска тромбозов и геморрагий; у бессимптомных пациентов с низким риском возможно наблюдение.

Стратификация риска учитывает возраст (старше 60 лет), наличие тромбозов в анамнезе, сопутствующие сердечно-сосудистые факторы.

Основные подходы:

• Антиагреганты — низкие дозы ацетилсалициловой кислоты при высоком риске тромбозов и отсутствии противопоказаний;
• Циторедуктивная терапия — гидроксикарбамид (гидроксимочевина), применяется при высоком риске, тромбоцитах выше 1500×10⁹/л, у пожилых;
• Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы, снижающий число тромбоцитов;
• Интерферон альфа — используется у молодых пациентов и беременных;
• Руксалитиниб — ингибитор JAK1/JAK2, применяется при резистентности или непереносимости гидроксикарбамида.

При тромбоцитах выше 1000–1500×10⁹/л и риске кровотечений антиагреганты назначают с осторожностью. Контроль эффективности проводится по уровню тромбоцитов и клиническим исходам.

¶Прогноз

При адекватном наблюдении и лечении продолжительность жизни большинства пациентов близка к общей популяции. Основные причины осложнений и летальности — тромбозы и, в меньшей степени, геморрагии. У небольшой части больных возможно прогрессирование в миелофиброз или трансформацию в острый миелоидный лейкоз, что чаще связано с длительной циторедуктивной терапией и возрастом.