Мелфалан как противоопухолевый препарат¶

Мелфалан — это цитостатический (противоопухолевый) лекарственный препарат алкилирующего типа действия, производное азотистого иприта, применяемое преимущественно для лечения множественной миеломы и некоторых других злокачественных новообразований. По химической структуре представляет собой фенилаланиновое производное бис(хлорэтил)амина и является близким аналогом другого алкилирующего агента — хлорамбуцила. Международное непатентованное наименование — мелфалан; торговые названия включают «Алкеран» (Alkeran) и ряд генерических форм.

¶История и происхождение

Мелфалан был синтезирован в середине XX века в ходе исследований производных азотистого иприта — класса соединений, чьи цитотоксические свойства были обнаружены при изучении боевых отравляющих веществ. Введение в молекулу аминокислотного фрагмента (фенилаланина) позволило повысить избирательность действия в отношении опухолевых клеток, активно поглощающих аминокислоты. Препарат вошёл в клиническую практику в 1960-х годах и с тех пор остаётся одним из базовых компонентов терапии множественной миеломы.

¶Механизм действия

Мелфалан относится к алкилирующим агентам. Его молекула содержит две хлорэтильные группы, которые в водной среде образуют высокореактивные этилениминовые интермедиаты. Эти соединения способны вступать в реакцию с нуклеофильными центрами молекул ДНК, прежде всего с атомами азота гуанина в позиции N7. В результате образуются внутри- и межцепочечные сшивки («сшивки»), а также связи ДНК с белками.

Такие повреждения нарушают процессы репликации и транскрипции, блокируют деление клетки и в итоге запускают апоптоз. Поскольку алкилирование затрагивает ДНК независимо от фазы клеточного цикла, мелфалан относят к нециклоспецифическим (фазонезависимым) цитостатикам, хотя максимальная чувствительность наблюдается у активно пролиферирующих клеток.

¶Показания к применению

Основные области применения мелфалана:

• Множественная миелома — исторически первое и главное показание; препарат входит в состав как стандартных схем, так и режимов подготовки к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
• Рак яичников — применяется при распространённых формах.
• Меланома кожи — в ряде случаев, включая регионарную перфузию конечности при местно-распространённом процессе.
• Другие новообразования — в составе комбинированных схем при некоторых солидных опухолях и лимфопролиферативных заболеваниях.

Применяется как внутрь (таблетированные формы), так и внутривенно. Высокодозный внутривенный мелфалан используется в качестве кондиционирующего режима перед трансплантацией костного мозга.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме всасывание вариабельно, биодоступность колеблется в широких пределах, что требует контроля. Мелфалан относительно быстро распределяется в тканях, метаболизируется преимущественно путём спонтанного гидролиза, а не ферментативно. Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов. Период полувыведения составляет порядка 1,5–2 часов, при почечной недостаточности он удлиняется.

¶Побочные эффекты

Как и другие цитостатики, мелфалан обладает выраженной токсичностью:

• Миелосупрессия — наиболее характерное и дозолимитирующее нежелательное явление: лейкопения, тромбоцитопения, анемия; восстановление показателей крови может быть отсроченным.
• Желудочно-кишечные реакции — тошнота, рвота, диарея, стоматит.
• Дерматологические проявления — алопеция, сыпь.
• Пульмотоксичность — при длительном приёме описан интерстициальный пневмонит.
• Вторичные опухоли — алкилирующие агенты повышают риск лейкозов и других новообразований при длительном использовании.
• Гонадотоксичность — подавление функции половых желёз, бесплодие.

Препарат противопоказан при выраженном угнетении костномозгового кроветворения, при беременности и в период лактации; требует осторожности при почечной недостаточности.

¶Лекарственные взаимодействия и особенности

Мелфалан усиливает миелосупрессию при сочетании с другими цитостатиками и лучевой терапией. Вакцинация живыми вакцинами на фоне лечения не проводится. Из-за вариабельной биодоступности таблетированных форм при высокодозных режимах предпочтение отдают внутривенному введению. Пациентам требуется регулярный контроль общего анализа крови и функции почек.

¶Значение в медицине

Несмотря на появление в последние десятилетия новых классов препаратов — ингибиторов протеасом, иммуномодуляторов, моноклональных антител, — мелфалан сохраняет позиции в лечении множественной миеломы, особенно в схемах подготовки к трансплантации и в паллиативной терапии. Его относят к перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Препарат включён в клинические рекомендации ряда онкогематологических и онкологических заболеваний и продолжает изучаться в комбинированных режимах.