Этопозид — цитостатический противоопухолевый препарат¶

Этопозид — синтетический цитостатический противоопухолевый препарат из группы ингибиторов топоизомеразы II, полусинтетическое производное подофиллотоксина — вещества растительного происхождения, выделяемого из корневищ подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum). Применяется в онкологии при широком спектре злокачественных новообразований, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История

Подофиллотоксин был выделен из подофилла в 1880-х годах, однако его прямое клиническое применение ограничивалось высокой токсичностью. В 1960–1970-е годы в ходе целенаправленного синтеза были получены полусинтетические аналоги с улучшенным терапевтическим индексом. Этопозид (первоначально обозначавшийся как VP-16-213) был синтезирован в 1966 году; клинические испытания проводились в 1970-х, а одобрение регуляторов состоялось в начале 1980-х. Препарат вошёл в стандартные схемы химиотерапии и сохраняет значение до настоящего времени.

¶Механизм действия

Этопозид образует комплекс с ферментом топоизомеразой II и ДНК, препятствуя повторному соединению разорванных цепей ДНК. Это приводит к накоплению двуцепочечных разрывов, блокировке репликации и транскрипции и, как следствие, к остановке клеточного цикла в фазе G2 и запуску апоптоза опухолевых клеток. Действие препарата зависит от фазы клеточного цикла, что определяет особенности его дозирования и комбинирования с другими цитостатиками.

¶Лекарственные формы и фармакокинетика

Выпускается в двух основных формах:

• раствор для внутривенного введения;
• капсулы для приёма внутрь.

При внутривенном введении биодоступность близка к 100 %, при пероральном приёме составляет около 50 % и варьирует индивидуально. Препарат хорошо распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4; выводится почками и с желчью. Период полувыведения — порядка 4–11 часов.

¶Применение

Этопозид используется как в монотерапии (реже), так и в составе комбинированных схем:

Дозировка и режим введения определяются протоколом, стадией заболевания и состоянием пациента.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) — дозолимитирующий фактор;
• тошнота, рвота, стоматит;
• алопеция;
• вторичные инфекции на фоне нейтропении;
• при быстром внутривенном введении — гипотензия, бронхоспазм.

Редкие, но серьёзные осложнения включают вторичные лейкозы, связанные с терапией ингибиторами топоизомеразы II, и гиперчувствительность.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, беременности и в период лактации. Требуется регулярный контроль картины крови, функции печени и почек. При одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 возможно изменение концентрации этопозида в плазме. Вакцинация живыми вакцинами во время терапии не проводится.

¶Лекарственные взаимодействия

Усиление миелосупрессии наблюдается при сочетании с другими цитостатиками и лучевой терапией. Фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя снижают концентрацию этопозида; кетоконазол, эритромицин и некоторые противовирусные средства её повышают. Возможно взаимодействие с варфарином с изменением показателей свёртываемости.

¶Правовой статус

В Российской Федерации этопозид зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат, отпускается только по назначению врача и применяется в специализированных онкологических учреждениях. Он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.