Колистимет как полимиксиновый антибиотик¶

Колистимет (колистин, полимиксин E) — антибактериальный препарат из группы полимиксинов, применяемый преимущественно для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Представляет собой смесь циклических полипептидов, продуцируемых бактерией Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa). Выпускается в виде колистиметата натрия — неактивного пролекарства, которое в организме гидролизуется с высвобождением активного колистина. Из-за высокой нефро- и нейротоксичности долгое время оставался резервным средством, однако рост устойчивости к карбапенемам вернул его в клиническую практику.

¶История

Колистин был открыт в 1947 году японскими исследователями К. Кояма и соавторами при изучении метаболитов почвенной палочки Bacillus polymyxa var. colistinus. В 1950-х годах препарат начали применять в клинике, но уже к 1970-м от него во многом отказались из-за токсичности, уступив место менее опасным аминогликозидам и бета-лактамам. Возрождение интереса произошло в 2000-х годах на фоне распространения карбапенем-резистентных энтеробактерий (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), когда колистимет стал одним из немногих сохранивших активность препаратов.

¶Химическая структура и механизм действия

Колистин — полипептид, состоящий из десяти аминокислотных остатков, образующих кольцевую структуру с присоединённой жирнокислотной цепью. Молекула амфифильна: положительно заряженные аминогруппы сочетаются с гидрофобным «хвостом». Именно это строение определяет механизм действия.

Препарат связывается с липидом A — компонентом липополисахарида внешней мембраны грамотрицательных бактерий. В результате конкурентного вытеснения ионов кальция и магния нарушается целостность мембраны, происходит утечка внутриклеточного содержимого и гибель клетки. Такой механизм является бактерицидным и не зависит от деления микроорганизма.

Колистимет активен в отношении большинства грамотрицательных палочек, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Salmonella и Shigella. Грамположительные бактерии, анаэробы и грибы к нему устойчивы, поскольку их мембраны не содержат липополисахарида.

¶Формы выпуска и фармакокинетика

В медицинской практике используются две основные формы:

• Колистиметат натрия — для внутривенного и внутримышечного введения, а также ингаляций. Это пролекарство, которое гидролизуется в плазме и тканях.
• Колистина сульфат — для перорального приёма (при кишечных инфекциях) и местного применения.

При внутривенном введении колистиметат распределяется в большинстве тканей, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в лёгкие. Выводится преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Активный колистин образуется постепенно, что определяет особенности дозирования: нагрузочная доза выше поддерживающей.

¶Применение

Колистимет назначают при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными грамотрицательными возбудителями:

• нозокомиальная пневмония, в том числе вентилятор-ассоциированная;
• бактериемия и сепсис;
• инфекции мочевыводящих путей;
• менингит (в составе комбинированной терапии, иногда интратекально);
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

При муковисцидозе и бронхоэктазах применяются ингаляционные формы для подавления Pseudomonas aeruginosa в дыхательных путях. Пероральный колистин используется для селективной деконтаминации кишечника и лечения кишечных инфекций.

Часто препарат комбинируют с другими антибиотиками (рифампицином, карбапенемами, аминогликозидами) для усиления эффекта и снижения риска формирования устойчивости.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основные нежелательные реакции связаны с дозозависимым поражением почек и нервной системы:

• Нефротоксичность — повышение креатинина, протеинурия, в тяжёлых случаях острая почечная недостаточность. Риск возрастает при сочетании с аминогликозидами, ванкомицином, диуретиками.
• Нейротоксичность — парестезии, головокружение, слабость, в редких случаях нервно-мышечная блокада и апноэ.
• При ингаляционном применении возможны кашель, бронхоспазм, раздражение дыхательных путей.

Из-за узкого терапевтического окна требуется мониторинг функции почек и, при возможности, терапевтический лекарственный мониторинг концентрации.

¶Устойчивость микроорганизмов

Резистентность к колистину чаще всего обусловлена модификацией липида A в результате мутаций в хромосомных генах (pmrAB, phoPQ, mgrB). С 2015 года описан плазмидный механизм — ген mcr-1, обеспечивающий ферментативную модификацию липида A и передающийся горизонтально между бактериями. Обнаружение mcr-1 у E. coli и Salmonella стало серьёзной проблемой, поскольку создаёт риск быстрого распространения устойчивости.

Значительный вклад в формирование резистентности вносит массовое применение колистина в животноводстве в качестве стимулятора роста, что побудило ряд стран и международных организаций ограничить такое использование.

¶Регуляторный статус

Колистимет включён Всемирной организацией здравоохранения в перечень антибиотиков, критически важных для медицины. В 2019 году ВОЗ отнесла колистин к категории резервных препаратов, рекомендованных к применению только при подтверждённой или предполагаемой инфекции, вызванной мультирезистентными грамотрицательными бактериями, когда другие варианты недоступны. В ряде государств введён запрет или ограничение на применение колистина в ветеринарии.

¶Перспективы

Активно изучаются новые производные полимиксинов с улучшенным профилем безопасности, комбинации с ингибиторами бета-лактамаз и другими препаратами, а также альтернативные стратегии — бактериофаги, моноклональные антитела, антимикробные пептиды. Колистимет остаётся важным, но последним рубежом в терапии особо опасных грамотрицательных инфекций, что делает рациональное использование препарата приоритетом антимикробной политики.